用作白三烯受体拮抗剂的环丙基不饱和喹啉化合物及应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用作白三烯受体拮抗剂的环丙基不饱和喹啉化合物及应用。
【背景技术】
[0002] 哮喘是一种以可逆性气道阻塞和非特异性气道高反应性为特征的慢性炎症疾病， 涉及一系列炎性细胞和炎性递质的复杂过程。哮喘患者的常见症状是发作性的喘息、气急、 胸闷或咳嗽，少数患者还可能有胸痛表现。目前，哮喘是一种常见病、多发病，严重影响人们 的身心健康。
[0003] 支气管哮喘（哮喘）时气道阻塞的机制与气道平滑肌收缩，血管渗漏所致粘 膜水肿、粘液分泌增加及以嗜酸细胞为主导的炎症细胞浸润等引起的支气管痉挛有 关，多种炎性介质如组胺、白三烯（LTs)、血栓素、前列腺素等，参与上、下气道的炎症 反应。哮喘涉及一系列炎性细胞和炎性介质的复杂过程[British Medical Journal 1998, 316 (15) :1257-1258]，有研究表明白三烯在哮喘发病中起着重要作用[Sampson A， Holgate S. Leukotriencemodiilersin the treatment of asthma[J]. BMJ,1998, 316(5)： 1257-1258.]。它对于哮喘的发生、发展起着关键作用。因而，白三烯受体拮抗剂成为哮喘 临床治疗中最有效的介质拮抗剂，这类药物的使用可能实现哮喘治疗的重要突破。
[0004] 20世纪70年代晚期发现半胱氨酰白三烯（CysLT)是哮喘的重要介质。白三烯由 炎症细胞如肥大细胞和嗜酸细胞等生成，在哮喘发病中有多方面生物学作用：增加血管通 透性和水肿形成；增加黏液生成，减弱黏膜纤毛转运；吸引炎症细胞（如嗜酸细胞）从血液 迀移到气道并释放炎性介质，损伤气道上皮；直接引起支气管痉挛，刺激平滑肌细胞增殖。 白三烯通过其受体发挥作用。平滑肌细胞、树突状细胞、嗜酸细胞、单核细胞、巨噬细胞和B 淋巴细胞均有白三烯受体分布。免疫荧光检查显示，肺组织中无论是中央大气道还是外周 小气道的平滑肌均有CysLTl受体的分布。白三烯受体拮抗剂（LTRA)在哮喘病人中可以改 善通气和减轻症状，进一步支持了白三烯在哮喘中的作用。
[0005] 随着LTs在哮喘气道高反应性中的作用逐渐被认识，以及LTs受体部位被确认，白 三烯受体拮抗剂（LTRA)与LTs合成抑制剂在防治哮喘中的地位引起关注。第一个白三烯 D4(LTD4)受体拮抗剂异丁司特（ibudilast，ketas)于1989年在临床应用。1996年新一代 LTRA zafirlukast(商品名，安可来）作为抗哮喘、抗炎及抗过敏药物在国外上市，并已有 一定临床应用经验。此类具有拮抗LTs作用的药物，为当前治疗哮喘的一种新趋势。
[0006] 白三烯受体拮抗剂（LTRAs)作用机理主要有以下几个方面：1.抗炎作用，预防和 减轻粘膜炎性细胞浸润过敏性哮喘患者服用扎鲁司特或孟鲁司特，随着肺功能的改善，患 者的痰液、外周血和支气管肺泡灌洗液（BALF)中的淋巴细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞和 巨噬细胞数显著减少，而且减少的程度与肺活量及白天症状改善程度相关。2.舒张支气 管平滑肌。3.抑制运动诱发的支气管收缩。在哮喘患者中，运动引起的支气管收缩约占 70%~80%，LTRAs可显著抑制运动诱发的支气管收缩。4.对不耐受阿司匹林性哮喘（AIA) 的作用。不能耐受阿司匹林的哮喘患者，具有慢性鼻炎、反复发生鼻息肉、哮喘及不耐受类 似阿司匹林药物的特征，这种哮喘用常规治疗是很难控制的，此类患者常伴有半胱氨酸白 三烯的过度产生及LTC 4合成酶的上调。许多研究证实与耐受阿斯匹林性哮喘患者和正常 人相比，AIA的支气管活检组织LTC4合成酶过度表达，同时伴有肺泡灌洗液半胱氨酸白三 烯水平的提高。
[0007] LTRAs的耐受性好，近几年进行的大规模临床试验，证实LTRAs与安慰剂相比，具 有显著的临床疗效，长期使用未发现明显的副作用，耐受性好，在儿童亦非常有效、安全。没 有发生死亡和严重不良反应的报道。
[0008] 目前已上市和临床应用的LTRAs主要有扎鲁司特（Zaf irlukast，安可来， Acolate)、普鲁司特（Pranukast)和孟鲁司特（Montelukast，顺尔宁，Singulair)。其中 孟鲁司特是近年来开发的新型选择性高、耐受性好的强效半胱氨酰白三烯受体I (CysLTR.) 阻滞剂类药物，能竞争性拮抗白三烯D4(LTD4)与Cys - LTl受体的结合，而抑制白三烯 的活性，减少血管内皮生长因子的表达而调整血管渗透性，改善呼吸道水肿。能有效预 防和抑制白三烯所导致的血管通透性增加、支气管痉挛、气道粘液高分泌，降低气道高 反应性，对重要器官或系统无明显不良反应，依从性较好，作为炎症介质拮抗剂其抗 喘作用已得到肯定[Markham A，Faulds D. Montelukast [J] ? Drugs，1998, 56 (2) :251- 7.]。临床主要用于成人及儿童哮喘病的预防和长期治疗[LEE KS，SR，PARK HS，et al.Cysteinyl leukotriene receptor antagonist regulates vascular permeability by reducing vascularendothelial growth factor expression [J]. Allergy Cl inlmmunol .， 2004，114(5) :1093-1099.]。一项双盲、随机、交叉、对照的临床研究显示，孟鲁司 特可显著抑制吸入LTD4而引起支气管收缩[Lepeleive ID，Reiss TF，RocheHe F， et. Montelukastcausesprolonged, potent leukotriene D4 一 receptor antagonism in theairways of patients with asthma [J]. cf inPharmacolTher, 1997,61 (I) :83.]。孟鲁司 特也可抑制运动引起的支气管收缩，Bronskv EA等[Bronsky EA，Kemp JP，Zhang J，et "? Doserelated protection
[0009] of execfise bronchoconstriction by montelukast,a cysteinyl
[0010] leukotriene-receptor antagonist，at the and ofa. once-daily
[0011] dosing interval [Jj. cfinPharmacolTher，1997,62 (5) :556.]在哮喘患者身上试 验了孟鲁司特对运动诱发的支气管收缩的抑制情况。
[0012] 孟鲁司特钠（顺尔宁）是第一个口服的白三烯受体拮抗剂。白三烯是支气管哮喘 发病中一系列炎性细胞和炎性介质中的重要介质之一，对支气管哮喘的发生、发展，在哮喘 的病理生理中起着关键作用。
[0013] 孟鲁司特钠（Montelukast，顺尔宁）是目前唯一一种每日服一次的强选择性白三 烯受体拮抗剂，适用于成人及儿童哮喘和哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症的治疗。由于其应 用范围较广，服用方便，尽管生产及用于临床较晚，目前已经得到临床医师的广泛认同及临 床应用。
[0014] 最近，美国食品和药品管理局（FDA)药物不良事件报告委员会（AERS)已经收到许 多有关孟鲁司特钠（顺尔宁）等抗白三烯药物的神经精神方面的副作用报告，大部分报告 都与孟鲁司特钠（顺尔宁）可以诱发自杀倾向有关。该药是目前最常用的抗白三烯处方药 物，从一些患者自杀报告的临床描述看，自杀不良事件确为药物引起的。2008年3月27日 美国食品和药品管理局（FDA)向医务工作者和患者发出通告[公告03/27/2008]，认为使用 顺尔宁可能引起行为/情绪的改变和自杀的倾向和行为。患者暂时不用停药，但临床医生 应密切监测使用这些药物的患者是否有行为/情绪的改变，以及有无自杀倾向和行为。对 于服孟鲁司特钠（顺尔宁）的孩子，应该关注孩子是否会出现好动、注意力不集中、是否有 攻击行为、嗜睡、情绪低落等表现。
[0015] 2009年FDA在调查后正式表示，孟鲁司特钠（顺尔宁）等3种哮喘药有引发精神 问题的可能性，有关抗白三烯药物的生产商需要在药品标签上标注用药风险。FDA在网站上 发表声明指出，一些服用孟鲁司特钠（顺尔宁）、安可来和齐留通的哮喘患者出现了抑郁、 焦虑以及自杀倾向等副作用，FDA调查证实孟鲁司特钠（顺尔宁）等3种抗白三烯类哮喘 药有可能引发精神方面的问题。FDA称，临床医生和哮喘患者均应需要清楚这些药物对精神 健康的潜在风险。
[0016] 孟鲁司特钠（顺尔宁）的生产厂商默沙东公司的一名发言人表示，已在孟鲁司特 钠（顺尔宁）的使用说明书上"不良反应"部分标注了上述神经精神副作用的风险，今后将 在药品的注意事项部分给予说明。
[0017] 现有技术已叙述了一些作为拮抗物对白细胞三烯有作用活性的含喹啉化合物。
[0018] 例如，EP318, 093(Merck)和CN1061407A(麦克弗罗特，加拿大有限公司）叙述了 具有结构A的化合物。结构式B的化合物W089/12629 (Rorer)和US005565473A中已公开。
[0019]
【发明内容】
[0020] 本发明的目的在于提供用作白三烯受体拮抗剂的环丙基不饱和喹啉化合物及应 用。
[0021] 本发明所采取的技术方案是：
[0022] 用作白三烯受体拮抗剂的环丙基不饱和喹啉化合物或其在药学上可接受的盐、水 合物、溶剂合物或前药，其结构式如下所示：
[0023]
[0024] 其中：
[0025] 1^，1?2代表11，卤素，一〇卩3，一^一勵 2，或队；
[0026] R3代表低级烷基，低级链烯基，一CF3，一CH2F，一CHF2,CH2CF3，取代或未取代苯 基，取代或未取代苄基，取代或未取代的2-苯乙基，或两个R 2基团连接到同一碳上形成含 有0- 2个杂原子，多至8元的环，其中所述的杂原子选自0, S和N ;
[0027] R4代表H或R3;
[0028] R5代表H或药学上可以接受的盐对应的阳离子；
[0029] 1?6，1?7代表11，卤素，一〇卩3，一^-勵 2，或队。
[0030] 所述的低级烷基为C1-8的烷基，所述的低级链烯基为C1-8的链烯基。
[0031] 用作白三烯受体拮抗剂的环丙基不饱和喹啉化合物或其在药学上可接受的盐、水 合物、溶剂合物或前药，其结构式如下所示：
[0032]
[0033] 用作白三烯受体拮抗剂的环丙基不饱和喹啉化合物或其在药学上可接受的盐、水 合物、溶剂合物或前药，其结构式如下所示：
[0034]
[0035] 用作白三烯受体拮抗剂的环丙基不饱和喹啉化合物或其在药学上可接受的盐、水 合物、溶剂合物或前药，其结构式如下所示：
[0036]
[0037] 用作白三烯受体拮抗剂的环丙基不饱和喹啉化合物或其在药学上可接受的盐、水 合物、溶剂合物或前药，其结构式如下所示：
[0038]
[0039] 用作白三烯受体拮抗剂的环丙基不饱和喹啉化合物或其在药学上可接受的盐、水 合物、溶剂合物或前药，其结构式如下所示：
[0040]
[0041] 用作白三烯受体拮抗剂的环丙基不饱和喹啉化合物或其在药学上可接受的盐、水 合物、溶剂合物或前药在制备治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗哮喘和/或过敏 性鼻炎哮喘综合症的药物中的应用。
[0042] -种药物组合物，包括上述的用作白三烯受体拮抗剂的环丙基不饱和喹啉化合物 或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药。
[0043] 上述的一种药物组合物，还包括药学上可接受的辅料。
[0044] 本发明的有益效果是：
[0045] 本发明的系列化合物，在制备治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗哮喘和 /或过敏性鼻炎哮喘综合症的药物中，具有较好的前景。
[0046] 具体来说：
[0047] 本发明制备的一系列环丙基的不饱和喹啉化合物，对KM小鼠的急性毒性作用试 验显示，在治疗剂量范围内是相对安全、可靠、无毒的。
[0048] 体内平喘药