一种氟环唑中间体的制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种氟环唑中间体2-甲磺酸甲酯基-2- (4-氟苯基)-3- (2-氯苯 基)-环氧乙烷的制备方法。
【背景技术】
[0002] 氟环唑是一种新型、广谱、持效期长的三唑类杀菌剂,由德国巴斯夫公司1983年 开发,是留醇生物合成中C-14脱甲基化酶抑制剂,兼具保护和治疗作用。适宜作物小麦、大 麦、水稻、甜菜、油菜、豆科作物、蔬菜、葡萄和苹果等,推荐剂量下对作物安全、无药害。
[0003] 氟环唑中间体2-甲磺酸甲酯基-2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)_环氧乙烷是合 成杀菌剂氟环唑的关键中间体,其结构式如下:
[0004]
[0005] 以2-甲磺酸甲酯基-2- (4-氟苯基)-3- (2-氯苯基)-环氧乙烷中间体合成氟环 唑的路线相比于其他中间体的路线,具有收率高、操作简便、条件温和等优点。本发明中以 对氟苯乙醛和邻氯苯甲醛为原料,经加成、环氧化、还原、亲核取代反应制得,反应过程采用 了新型固体酸碱催化剂,降低成本,减少废液,避免使用格氏试剂等危险试剂,安全可靠,适 合工业化生产。
【发明内容】
[0006] 本发明提出了一种全新的氟环唑中间体2-甲磺酸甲酯基-2-(4-氟苯 基)-3- (2-氯苯基)-环氧乙烷的制备方法,以对氟苯乙醛和邻氯苯甲醛为原料,经加成、环 氧化、还原、亲核取代反应制得,反应过程采用了新型固体酸碱催化剂,便于分离,催化效果 好。
[0008] 其特征在于:所述的制备方法包括依次进行的如下步骤:
[0009] 步骤(1)、对氟苯乙醛、邻氯苯甲醛和氢氧化钠在有机溶剂的存在下进行反应,反
[0010] 步骤(2)、将步骤(1)得到的化合物(1)和过氧乙酸在固体酸催化剂和有机溶剂 的存在下进行反应,反应结束后经后处理得到化合物(2),所述化合物(2)的结构式为:
[0011] 步骤(3)、将步骤(2)得到的化合物(2)在还原剂和有机溶剂的存在下进行还原反
[0012] 步骤⑷、将步骤(3)得到的化合物(3)和甲基磺酰氯在碱催化剂和有机溶剂的存 在下进行反应,反应结束后经后处理得到所述的氟环唑中间体。
[0013] 优选地,步骤(1)中,所述的对氟苯乙醛、所述的邻氯苯甲醛、所述的氢氧化钠的 投料摩尔比为1:1~2:1~1. 5。
[0014] 进一步优选地,步骤(1)中,所述的对氟苯乙醛、所述的邻氯苯甲醛、所述的氢氧 化钠的投料摩尔比为1:1~1. 5:1~1. 5。
[0015] 优选地,步骤(2)中,所述的化合物⑴和所述的过氧乙酸的投料摩尔比为 1:0? 9 ~2〇
[0016] 进一步优选地,步骤(2)中,所述的化合物(1)和所述的过氧乙酸的投料摩尔比为 1:0? 9 ~L 5〇
[0017] 优选地,步骤(4)中,所述的化合物(3)和所述的甲基磺酰氯的投料摩尔比为 1:0. 9 ~1. 2〇
[0018] 优选地,步骤(1)的反应温度为0°C~40°C,步骤(2)的反应温度为30°C~65°C, 步骤(3)的反应温度为0°C~15°C,步骤(4)的反应温度为0°C~25°C。
[0019] 优选地,步骤(2)中,所述的固体酸催化剂为HPW/MCM-41。
[0020] 优选地,步骤(3)中,所述的还原剂为硼氢化钠。
[0021] 优选地,步骤(4)中,所述的碱催化剂为氧化钙。
[0022] 优选地,步骤(1)至步骤(4)中,所述的有机溶剂均为甲醇。
[0023] 优选地,所述的制备方法的【具体实施方式】如下:
[0024] 步骤(1)、在反应器中加入所述的对氟苯乙醛、所述的邻氯苯甲醛、所述的氢氧化 钠和所述的有机溶剂,搅拌反应4~5小时,反应结束后经减压蒸馏脱除所述的有机溶剂, 得到所述的化合物(I);
[0025] 步骤(2)、在反应器中加入所述的化合物(1)、所述的过氧乙酸、所述的固体酸催 化剂和所述的有机溶剂,加热至回流,反应5~6小时,反应结束后经过滤除去所述的固体 酸催化剂,然后减压脱除所述的有机溶剂和所述的过氧乙酸,得到所述的化合物(2);
[0026] 步骤(3)、在反应器中加入所述的化合物(2)和部分所述的有机溶剂,将所述的还 原剂溶于剩余的所述的有机溶剂中形成混合液,然后将所述的混合液滴加到所述的反应器 中,滴加完后,搅拌反应3~4小时,反应结束后经水洗后分液,然后减压脱除所述的有机溶 剂,得到所述的化合物(3);
[0027] 步骤(4)、向反应器中加入所述的化合物(3)、所述的有机溶剂和所述的碱催化 剂,搅拌均匀,然后向反应器中滴加所述的甲基磺酰氯,滴加完成后,搅拌反应1~2小时, 反应结束后经过滤除去所述的碱催化剂,然后经水洗、脱除所述的有机溶剂,得到所述的氟 环唑中间体。
[0028] 本发明的反应方程式如下:
[0029]
[0030] 由于采用以上技术方案,本发明与其他工艺相比有如下优点:
[0031] 本发明的制备方法是合成氟环唑中间体2-甲磺酸甲酯基-2-(4-氟苯 基)-3-(2-氯苯基)_环氧乙烷的新路线,其工艺相对简单,原料易得,成本低廉,操作过程 所用试剂和药品毒性相对较低,相比常规方法路线短,条件温和,三废少,总收率高,因此合 成成本大幅低,同时目标产品的含量高,很适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0032] 以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解,这些实施例是用于说 明本发明的基本原理、主要特征和优点,而本发明不受以下实施例的限制。实施例中采用的 实施条件可以根据具体要求做进一步调整,未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。 [0033] 实施例1
[0034] 本实施例的2-甲磺酸甲酯基-2-(4-氟苯基)-3_ (2-氯苯基)_环氧乙烷制备方 法具有以下步骤:
[0035] (1)在反应瓶中依次加入对氟苯乙醛13. 8克,邻氯苯甲醛14.1克,溶剂甲醇30 克,氢氧化钠4克,在常温25°C下搅拌反应4小时,减压蒸馏脱溶,得到25. 6克化合物(1), 其中化合物(1)的含量92. 1%,收率90. 8%。
[0036] (2)在反应瓶中加入步骤⑴所得的成品25. 6克,溶剂甲醇30克,过氧乙酸6. 9 克,催化剂HPW/MCM-410. 7克,加热至回流,反应5小时。反应结束后过滤除去固体催化剂, 减压脱去溶剂和过氧乙酸,得到24. 8克化合物(2),其中化合物(2)的含量91. 5%,收率 91. 5%〇
[0037] (3)在反应瓶中加入步骤(2)所得的成品24. 8克,溶剂甲醇25克,将0?9克硼氢 化钠溶于10克甲醇中,在l〇°C左右滴加到反应瓶中,滴加完后继续搅拌3小时,水洗后分 液,减压脱溶,得到21. 7克化合物(3),其中化合物(3)的含量91. 3%,收率88. 9%。
[0038] (4)在反应瓶中加入步骤(3)所得的成品21. 7克,溶剂甲醇20克,固体催化剂氧 化钙0. 6克,搅拌均匀,10°C以下滴加甲基磺酰氯8. 5克,滴完后继续搅拌1小时,过滤除去 催化剂,水洗,脱溶,得到24. 4克化合物(4),其中化合物(4)的含量92. 7%,收率90. 5%。
[0039] 产品 m. p: 110-112。(: ? 1H NMR(600MHz,DMS0-d6) : S 7. 70-7. 12(m,8H),4. 19(s,1H) ,3. 8(m, 2H)