2-羟基羧酸或其衍生物的光学纯度提高法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种作为医药、农药和工业制品的制造原料有用的光学活性的2-羟 基羧酸或其衍生物的光学纯度提高方法。
【背景技术】
[0002] 光学活性的2-羟基羧酸为作为用于制造医药、农药和工业制品的的试剂或原 料有用的化合物。例如，为PPARa的选择性活化剂，可以成为作为高脂血症、动脉硬 化症、糖尿病、糖尿病并发症、炎症、心脏病的预防和/或治疗剂有用的下述式所示的 (R)-2-(3-{N-(苯并噁唑-2-基）-N-[3-(4-甲氧基苯氧基）丙基]氨基甲基}苯氧基）丁 酸的重要的制造原料（专利文献1)。在上述的化合物的制造中，作为合成中间体的2-羟基 丁酸及其衍生物的光学纯度对最终生成物的光学纯度直接产生大的影响，因此，作为医药 品原体，进一步要求光学纯度高的物质（专利文献2~6)。
[0004] 这样的光学活性的2-羟基丁酸衍生物作为试剂有市售（Aldrich公司），非常昂 贵。目前，作为光学活性2-羟基羧酸酯衍生物的制造方法，如下述反应式所示，已知有：
[0005] 1)使用2-酮丁酸酯的利用面包酵母的不对称还原的光学活性2-羟基丁酸酯的制 造方法（非专利文献1);
[0006] 2)将L-蛋氨酸作为原材料的光学活性2-羟基丁酸酯的制造方法（非专利文献2 和3);
[0007] 3)利用丙烯酸衍生物的不对称还原的光学活性2-羟基羧酸酯衍生物的制造方法 (非专利文献4);
[0008] 4)将醛体作为起始原料，经由光学活性氰醇体的光学活性2-羟基羧酸衍生物的 制造方法（专利文献7)等。
[0009]
[0010] 但是，在1)的方法中，就得到的2-羟基丁酸酯的光学纯度（S构型）和化学收率 而言，在使用游离面包酵母的情况下分别为75 %ee和42 %，在使用固定化面包酵母的情况 下分别为66%ee和42%，均不适于高光学纯度的2-羟基丁酸酯的制造方法，难以说是工 业上可利用的制造方法。并且，存在2-酮丁酸酯化学上不稳定、且为高价的问题。另外，在 本制造方法中，不能制造R构型的光学活性2-羟基丁酸酯。
[0011] 在2)的方法中，能够以廉价的L-蛋氨酸为起始原料制造目标的光学活性2-羟基 丁酸酯，但存在目标物的制造中需要3工序、且总收率低至32%、以及在反应和后处理中需 要大量的溶剂等低效的问题。另外，由于本制造法包括形成不稳定的重氮盐的工序，因此， 反应条件的控制困难，其结果，目标物的收率和光学纯度不稳定，有时光学纯度由于制造规 模显著地降低。
[0012] 在3)的方法中，能够将2-酰氧基丙烯酸酯衍生物在不对称催化剂的存在下不 对称还原双键、通过酸的水解以高的光学纯度得到目标化合物。但是，在成为出发基质的 2-酰氧基丙烯酸酯衍生物的制造中必须经过繁杂的操作，另外，也包括高价的不对称配体 的制备和在高压氢下进行还原反应等，难以说是工业上有利的制造方法。
[0013] 4)的方法为对醛体进行不对称氰醇化、接着通过水解经过2工序制造2-羟基羧酸 衍生物的方法，但需要用于不对称催化剂的不对称配体的繁杂的制备。关于光学纯度，存在 根据反应基质的取代基而目标物的光学纯度和化学收率容易变动等问题。
[0014]另一方面，也已知有使用番木鳖碱生成非对映异构的盐而将外消旋体的2-羟基 丁酸进行光学离析的方法（非专利文献5)，但关于其光学纯度没有记载。另外，报导有使用 重组型大肠杆菌的2-羟基羧酸的速度论的光学离析（非专利文献6)，难以说是工业上实用 的方法。
[0015] 另外，也报导有2-羟基己烷酸的无机盐的光学纯度（非专利文献7)，但关于通过 无机盐的生成而得到光学纯度高的2-羟基羧酸或其衍生物尚不清楚。
[0016] 现有技术文献
[0017] 专利文献
[0018] 专利文献1:国际公报第2005/23777号
[0019] 专利文献2:国际公报第2006/90768号
[0020] 专利文献3:国际公报第2006/93142号
[0021] 专利文献4 :国际公报第2006/129649号
[0022] 专利文献5 :国际公报第2007/13555号
[0023] 专利文献6:国际公报第2007/23906号
[0024] 专利文献7:日本特表2004-533490号公报
[0025] 非专利文献
[0026]非专利文献I:J.Org.Chem.，1988, 53, 2589-2593
[0027]非专利文献 2 :J.Org.Chem.，1986, 51，1713-1719
[0028]非专利文献 3 :Chirality, 1996, 51，225-233
[0029]非专利文献 4 :J.Am.Chem.Soc.，1988, 120, 4315-4353
[0030] 非专利文献5:日本化学杂志，1956, 77, 2, 284
[0031]非专利文献 6 :Tetrahedron:Asymmetry, 2007, 18, 2394-2398
[0032]非专利文献 7 :J.Chem.Soc.，1954, 177, 1460-1464
【发明内容】
[0033] 发明所要解决的课题
[0034] 本发明的课题在于，提供一种作为医药、农药和工业制品的制造原料有用的光学 活性的2-羟基羧酸或其衍生物的光学纯度提高法。
[0035] 用于解决课题的技术方案
[0036] 鉴于上述实情，本发明人深入探索了光学活性的2-羟基羧酸或其衍生物的光学 纯度提高法，结果发现，对于光学活性的2-羟基羧酸，在溶剂存在下与选自碱金属醇盐和 仲胺中的至少1种非光学活性的碱反应后，进行重结晶，由此能够提高光学活性的2-羟基 羧酸或其衍生物的光学纯度，从而完成了本发明。这里，本说明书中"2-羟基羧酸的衍生物" 是指2-羟基羧酸的盐或酯。
[0037] S卩，本发明涉及以下的发明。
[0038] (1) -种下述通式（Ia)或（Ib)所示的羟基羧酸或其衍生物的光学纯度提高方法， 其包括：使上述通式（Ia)或（Ib)所示的羟基羧酸在溶剂存在下与选自碱金属醇盐和仲胺 中的至少1种非光学活性的碱反应后，重结晶而得到下述通式（IIIa)或（IIIb)所示的羟 基羧酸的盐的工序。
[0039] (2) -种下述通式（Ia)或（Ib)所示的羟基羧酸或其衍生物的光学纯度提高方法， 其包括：使上述通式（Ia)或（Ib)所示的羟基羧酸在溶剂存在下与选自碱金属醇盐和仲胺 中的至少1种非光学活性的碱反应后，重结晶而得到下述通式（IIIa)或（IIIb)所示的羟 基羧酸的盐的第一工序；和
[0040] 使上述羟基羧酸的盐与有机酸或无机酸反应，得到上述通式（Ia)或（Ib)所示的 羟基羧酸的第二工序。
[0041] (3) -种下述通式（Ia)或（Ib)所示的羟基羧酸或其衍生物的光学纯度提高方法， 其包括：使上述通式（Ia)或（Ib)所示的羟基羧酸在溶剂存在下与选自碱金属醇盐和仲胺 中的至少1种非光学活性的碱反应后，重结晶而得到下述通式（IIIa)或（IIIb)所示的羟 基羧酸的盐的第一工序；
[0042] 使上述羟基羧酸的盐与有机酸或无机酸反应，得到上述通式（Ia)或（Ib)所示的 羟基羧酸的第二工序；和
[0043] 将上述第二工序中得到的羟基羧酸酯化的工序。
[0044] (4) -种下述通式（Ia)或（Ib)所示的羟基羧酸或其衍生物的光学纯度提高方法， 其包括：使上述通式（Ia)或（Ib)所示的羟基羧酸在溶剂存在下与选自碱金属醇盐和仲胺 中的至少1种非光学活性的碱反应后，重结晶而得到下述通式（IIIa)或（IIIb)所示的羟 基羧酸的盐的工序；
[0045] 将上述羟基羧酸的盐酯化的工序。
[0047](式中，R1表示C18烷基，R2表示碱金属或仲胺。）
[0048] (5)如上述（1)~⑷中任一项所述的方法，进一步详细而言，上述R1为乙基。
[0049] (6)如上述（1)~