一种1-苯基-2-硝基乙醇及其衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及技术领域，具体说是一种1-苯基-2-硝基乙醇及其衍生物的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 氨基醇类药物是常见的天然产物和上市药物，具有芳基氨基乙醇的化合 物是一种肾上腺素受体激动剂类药物，例如沙美特罗，沙丁胺醇都具有1-苯基-2-氨基乙 醇结构，分别用于治疗心血管疾病和呼吸道疾病，而氨基醇可以由硝基醇的还原得 至IJ，比如周i勺等人(周i勺，刘军涛，鲁毅翔，贾娴，黎星术.中国药物化学杂志第19卷. 2009，V〇1. 19，No2,123-126)已经用该方法制备了沙美特罗。
[0003] e-硝基醇的制备主要通过Henry反应来完成，而目前应用于Henry反应的催化剂 上主要分为无机碱、有机碱和金属有机配合物三种，而真正可以应用于工业生产的主要还 是无机碱和小分子有机碱类化合物，因为其成本低廉，污染小，如氢氧化钠、碳酸钾、甲醇钠 和三乙胺等物质。但在使用这些催化剂的过程中，我们发现普遍存在的催化效果不理想的 问题，产率低，产物不宜提纯。因此选择一种催化效果好的催化剂，并研究其反应工艺是其 能否广泛应用的关键。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是针对上述现有技术中的不足，本发明研究了以叔丁醇钾或叔丁醇 钠为催化剂催化各种苯甲醛衍生物和硝基甲烷或者硝基乙烷来制备1-苯基-2-硝基乙醇 及其衍生物的方法，反应彻底，后处理简单高效，有望符合工业界生产的要求。
[0005] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的： 一种1-苯基-2-硝基乙醇及其衍生物的制备方法，它是使用叔丁醇钾或叔丁醇钠催化Henry反应来进行制备，其反应通式为：(见图1)
S*:R=H、Br、Cl、0Me; R' =H、Me〇
[0006] 上述1-苯基-2-硝基乙醇的衍生物包括1- (2,4-二氯）苯基-2-硝基乙醇、 1_ (3-硝基)苯基硝基乙醇、I- (3-漠)苯基硝基乙醇、I- (4-甲氧基)苯基硝 基乙醇、1-苯基-2-硝基丙醇及1- (2,4_二氯)苯基-2-硝基丙醇。它们的化学分子结构 如下表：
上述制备方法的具体操作步骤如下： (1) 将叔丁醇钾或叔丁醇钠溶于叔丁醇配制成浓度为〇. 1-0. 4mol/L的叔丁醇溶液， (2) 按照叔丁醇溶液与四氢呋喃的体积比1-4:1的比例进行混合，形成混合液； (3) 向步骤2得到的混合液中边搅拌边加入硝基烷烃，配制成浓度为3-8mol/L硝基烷 烃溶液； (4) 向步骤3得到的硝基烷烃溶液中滴加苯甲醛衍生物，室温下搅拌4-8h，硝基烷烃与 苯甲醛衍生物的摩尔比为5-10 :1 ; (5) 步骤4中反应结束后分离出结晶，将结晶用饱和亚硫酸氢钠溶液进行洗涤、无水硫 酸镁干燥、蒸干得到1-苯基-2-硝基乙醇或其衍生物。
[0007] 上述硝基烷烃为硝基甲烷或硝基乙烷。
[0008] 上述苯甲醛衍生物为2, 4-二氯苯甲醛或间硝基苯甲醛或4-甲氧基苯甲醛或 3_溴苯甲醛。
[0009] 步骤5中所述结晶分离方法可以采用加水析晶法或者乙酸乙酯萃取法。
[0010] 本发明具有以下突出的有益效果： 本发明1-苯基-2-硝基乙醇及其衍生物的制备方法，催化剂效果强，合成反应转化率 高，产率50-90%，分离采用析晶或者萃取法，成本低，操作简便，无机碱催化，无污染，实用性 好。
[0011]
【附图说明】： 图1本发明1-苯基-2-硝基乙醇及其衍生物的制备方法的反应通式； 图2为实施例1制得产物的1HNMR(核磁共振氢谱）检测结果图谱； 图3为实施例1制得产物的ESI-MS质谱（电喷雾电离）检测结果图谱； 图4为实施例2制得产物的1HNMR检测结果图谱； 图5为实施例3制得产物的1HNMR检测结果图谱； 图6为实施例4制得产物的1HNMR检测结果图谱； 图7为实施例5制得产物的1HNMR检测结果图谱； 图8为实施例6制得产物的1HNMR检测结果图谱； 图9为实施例7制得产物的1HNMR检测结果图谱。
【具体实施方式】
[0012] 下面结合附图及实施例对本发明作进一步说明： 实施例1: 制备1- (2,4- 二氣）苯基_2-硝基乙醇 向 100mL烧瓶中加入 15mLt-BuONa/t-BuOH溶液（含t-BuONa2mmol)和 15mLTHF，搅拌 下加入10. 8mL(0. 2mol)硝基甲烧，搅拌片刻后，分批加入3. 5g(20mmol) 2, 4-二氯苯甲醛， 室温下搅拌反应5h。TLC(薄层色谱）监测反应完全后，加入30mL饱和氯化铵溶液和40mL 乙酸乙酯，搅拌10分钟。分液后，水相用30mL*2乙酸乙酯萃取，合并有机相，用30mL饱和 硫酸钠溶液洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂，得到近无色油状物，室温放置4小时 后产物结晶，常温下真空干燥，得到4. 2g微黄色粉末状固体，产率90%，微黄色粉末状固体 的m.p.(熔点）为78~80°C。此外，后处理方法也可采用直接将反应液倒入冰水中，收集下 层油滴，置于空气中析晶。4NMR(核磁共振氢谱）（500MHz，⑶Cl3)分析结果为(见图2): 8 7.62 (d, 1H, / =8. 5Hz,Ar-H), 7.41 (d, 1H, / =1.5Hz,Ar-H), 7.32 (dd, 1H,J =1.5Hz, 8. 5Hz,Ar-H),5.80 (d, / = 9. 5Hz, 1H,CH-〇), 4.65 (dd,J=13.5Hz, 2Hz, 1H, -CH2-)，4.20 (dd, /= 9.5Hz, 13.5Hz，1H, -CH2-)，3.01 (d, /= 4Hz，lH, -OH)。ESI-MS质谱（电喷雾电离）分析结果为(见图 3)calculatedCSH7C12N03，236. 05， found236. 0。证明得到的微黄色粉末状固体为l- (2,4- 二氣）苯基_2-硝基乙醇。
[0013] 实施例2: 制备1_苯基_2_硝基乙醇 以2.lg(20mmol)苯甲醛替代3. 5g(20mmol)2, 4-二氯苯甲醛来和硝基甲烷进行反应， 合成方法同实施例1，产物为油状物，产率70%。4NMR(500MHz，⑶Cl3)分析结果为(见图 4) ： 8 7.41 - 7.35 (m, 5H,Ar-H), 5.45 (dd,J=10, 3Hz, 1H,CH-〇), 4.60 (dd,J=13.5Hz, 10Hz, 1H, -CH2-), 4.51 (dd,J=13.5Hz, 3Hz, 1H, -CH2-), 2.73 (bs, 1H, -〇H)。证明得到的油状物为1_苯基_2_硝基乙醇。
[0014] 实施例3: 制备1_ (3_硝基）苯基_2_硝基乙醇 向 100mL烧瓶中加入 0.03g的t-BuOK(2.7mmol)、5mL的t-BuOH/THF、1.5mL(28mmol)的硝基甲烧，搅拌均勾。将0. 42g(2. 8mmol)的间硝基苯甲醛溶于1.5mL的 THF中，逐滴加入到单口瓶中，常温常压下反应。TLC跟踪检测，反应完全后，向体系中加入 20mL蒸馏水和30mLEtOAc(乙酸乙酯)，搅拌分液，水相用20mLEtOAc萃取2次，合并有 机相后，有机相用30mL饱和NaCl洗涤2次，无水MgS04干燥，蒸除溶剂得到0. 95g淡黄色油 状物。用PE重结晶提纯得到0.51g淡黄色固体。产率86%。淡黄色固体m.p.(熔点）为 75-76。\111匪1?(500 1抱，〇)(：13)分析结果为(见图5):5 8.32(8，111，八广11)，8