具有显著选择性细胞毒活性的一种醌类衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体是从八角科八角属植物滇西八角中分离得到的一 类结构新颖的环木脂烷的苯环被氧化成醌的衍生物及其制备方法，以及在抗癌药物组合物 中的应用。
【背景技术】
[0002] 八角属（Illicium)植物全世界近50种，我国有28种，其中19种为中国特有（中 国科学院.中国植物志，北京：科学出版社，1996:30,199-228.)。该属植物峦大八角 (I.tashiroi)，日本莽草（I.anisatum)和台湾省八角（I.arborescensHayata)中分离得 到的苯丙素类化合物（YakushijinK，SekikawaJ，SuzukiR，etal.Novelphytoquinoids fromIlliciumtashiroiMAXIM[J].Chem.Pharm.Bull. , 1980, 28:1951-1954.Yakushijin K，TohshimaT，SuzukiR，etal.Studiesontheconstituentsoftheplants ofIlliciumspecies.II.Structuresofphenoliccomponents[J].Chem.Pharm. Bull.，1983, 31:2879-2883.YakushijinK，TohshimaT，KitagawaE，etal.Studieson theconstituentsoftheplantsofIlliciumspecies.III.Structureelucidations ofnovelphytoquinoids,illicinonesandillifunonesfromIlliciumtashiroi Maxim,andI.arborescensHAYATA[J].Chem.Pharm.Bull. , 1984, 32:11-22.Itoigawa M,ItoC，TokudaH，etal.Cancerchemopreventiveactivityofphenylpropanoids andphytoquinoidsfromIlliciumplants[J].CancerLett.，2004,214:165-169.)、 野八角（I.simonsii)中的木脂素类（YinPJ，WangJS，WeiDD，etal.SimonolsA andB,twonovelsesqui-neolignansfromthefruitsofIlliciumsimonsii[J]. Fitoterapia，2013,88:31_37.)、少药八角（I.oligandrum)中的醌类（MaSG，TangW Z,LiuYX,etal.PrenylatedC6 -C3compoundswithmoleculardiversityfromthe rootsofIlliciumoligandrum[J].Phytochemistry，2011，72:115-125.)、台湾省八角 中的倍半碗类化合物（ChangaJY，El_RazekMHA，ChenYH，etal.Phytoquinoids andSecoprezizaane-TypeSesquiterpenesfromIlliciumarborescens[J].Helv. Chim.Acta.，2010, 93:123-132.)、以及八角茴香（Illiciumverum)的总提物（YadavA S，BhatnagarD.Chemo-preventiveeffectofStaraniseinN-nitrosodiethylamine initiatedandphenobarbitalpromotedhepato-carcinogenesis[J].Chem.Biol. Interact.，2007, 169 (3) : 207-214.)对人肺癌细胞（NCI-H460,A549)、人肝癌细胞 (5匪07721，8￡1^7402)、人结肠癌细胞〇10'8)等多种肿瘤细胞表现出显著的细胞毒活性，显 示了该属植物在基于中药和植物药基础上的新型抗肿瘤药物的开发中具有巨大的应用前 景。
[0003] 滇西八角（I.merrillianumA.C.Smith)为八角科八角属植物，产于云南西部， 缅甸北部也有分布，它的根皮、皮和果实入药，在云南民间用来治疗风湿病。日本学者 YoshiyasuFukuyama等在上世纪90年代从滇西八角果皮中分离得到大量的倍半碗类成分(HuangJM，YangCS，WangH，etal.StructuresofNovelSesquiterpenesfromthe PericarpsofIlliciummerrillianum[J].Chem.Pharm.Bull. , 1999, 47 (12):1749-1752. HuangJM，FukuyamaY，YangCS，etal.ThreeNewSesquiterpeneLactonesfromthe PericarpsofIlliciummerrillianum[J].Chem.Pharm.Bull. , 2000, 48(5):657-659. HuangJM，NakadeK，KondoM，etal.BrineShrimpLethalityTestActive ConstituentsandNewHighlyOxygenatedSeco-prezizaane-TypeSesquiterpenesfrom Illiciummerrillianum[J].Chem.Pharm.Bull. , 2002, 50 (1) : 133-136.HuangJM，Yang CS,ZhaoR，etal.SevenNovelsec〇-Prezizaane-TypeSesquiterpenesfromthe PericarpsofIlliciummerrillianum. [J].Chem.Pharm.Bull. , 2004, 52 (1) : 104-107. HuangJM,YokoyamaR，YangCS，etal.StructureandNeurotrophicActivityof sec〇-Prezizaane-TypeSesquiterpenesfromIlliciummerrillianum[J].J.Nat. Prod.，2001，64:428-431.HuangJM，YangCS，TanakaM，etal.Structuresof merrilactonesBandC,novelanislactone-typesesquiterpenesfromIllicium merrillianum,andchemicalconversionofanislactoneBtomerrilactoneA[J]. Tetrahedron, 2001, 57:4691-4698.HuangJM,YangCS,KondoM,etal.Merrillianin,a uniqueseco-prezizaane-typesesquiterpene,and(6R)-pseudomajucinfromIllicium merrillianum. [J].Tetrahedron,2002, 58:6937-6941.HuangJM,YokoyamaR，YangC S，etal.MerrilactoneA,anovelneurotrophicsesquiterpenedilactonefrom Illiciummerrillianum[J].TetrahedronLett.,2000,41:6111-6114.HuangJM，Yang CS，TakahashiH，etal.Seco-Prezizaane-typesesquiterpenesfromIllicium merrillianum. [J].Phytochemistry，2000, 55:883-886.)，其中merrilactoneA不仅结构 新颖而且具有显著的神经营养活性，吸引大量的化学家们对它的合成路线进行深入研究 (BirmanVB,DanishefskySJ.TheTotalSynthesisof(±)-MerrilactoneA[J].J.Am. Chem.Soc. , 2002, 124 (10) : 2080-2081.InoueM,SatoT,HiramaM.TotalSynthesisof MerrilactoneA[J].J.Am.Chem.Soc. , 2003, 125:10772-10773.Heff,HuangJ,SunXF,et al.TotalSynthesisof(()-MerrilactoneAviaCatalyticNazarovCyclization[J]. J.Am.Chem.Soc.，2007, 129:498-499.HeW，HuangJ，SunXF，etal.TotalSynthesis of(+)-MerrilactoneA[J].J.Am.Chem.Soc.，2008, 130:300-308.)〇
[0004] 本发明人所在的课题组对从未报道的滇西八角枝叶部分进行研究，发现并报道了 一系列具有较好细胞毒活性的松香烷型二萜类化合物，其化学结构式如下：
[0005]
[0006] 该类化合物对细胞人肺腺癌细胞A549,人结肠癌细胞HCT-116,人乳腺癌细 胞MDA-MB-231 和人肝癌细胞BEL-7404 有毒性。（TianXH，YueRC，ZhangSD，et al.Merrilliadione,arareisopropyl(13 11)-abeo-9, 11-secoabietanediterpene fromIlliciummerrillianum. [J].Eur.J.Org.Chem. , 2014, 22:4753-4758.)〇
[0007] 另外，本发明人所在的课题组还从滇西八角中分离得到一类2'，8:8'，8-双环 氧-7, 7' -新木脂烷衍生物，其化学结构式如下：
[0008]
[0009] 该类衍生物具有显著的促进神经营养活性的作用。本申请人已申请中国专利 CN201510230817. 2,发明名称为"促进神经营养活性的新木脂烷衍生物及其制备方法与应 用"。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的在于从滇西八角中分离得到结构新颖和活性显著的天然产物，具体 是一类环木脂烷的苯环被氧化成醌的衍生物；本发明的另一目的是提供这种醌类衍生物的 制备方法；本发明的第三目的在于提供这种醌类衍生物的医药用途，具体是在制备抗肿瘤 药物中的应用。
[0011] 本发明人在对滇西八角化学成分的系统研究中，得到了一类环木脂烷的苯环被 氧化成醌的衍生物。经体外的细胞毒活性实验证明，本发明中的化合物对人肝癌细胞 SMMC7721，HuH7，HepG2有显著的细胞毒活性，而对正常的肝细胞QSG7701和L02无明显的细 胞毒活性。进一步作用机制研究表明该类化合物通过诱导细胞凋亡和线粒体膜电位下降， 以及对SMMC7721细胞周期的G。/^期进行阻滞来发挥其抑制细胞增殖的作用。因此，本发 明中的醌类衍生物具有作为潜在的抗肿瘤药物的作用。
[0012] 本发明的第一方面，提供一类环木脂烷的苯环被氧化成醌的衍生物，包括其对映 异构或非对映异构体以及这些形式的任意混合物或其药用盐，药用盐是指药学上可接受的 各种形式的盐，如无机盐或有机盐，无机盐优选为钠盐等，有机盐优选为甲基钠等。
[0013] 本发明提供了一种醌类衍生物，即一类环木脂烷的苯环被氧化成醌的衍生物，其 化学结构式如式（I)