一种3位三氟甲基取代吲哚的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化学领域，尤其涉及一种3位三氟甲基取代吲哚的制备方法。
【背景技术】
[0002] 吲哚骨架是众多天然产物和药物的的核心结构，吲哚杂环化合物具有广谱 的生理和药物活性，所以吲哚类化合物的快速高效合成及其多样性修饰一直吸引着 有机化学家和药物化学家的研究兴趣（(a)Kaushik，N.K. ;Kaushik，N. ;Attri，P.; Kumar，N. ;Kim，C.H. ;Verma，A.K. ;Choi，E.H.Molecules，2013, 18, 6620. (b)Patel，H.; Darji，N. ;Pillai，J. ;Patel，B.Int.J.DrugRes.Tech. 2012, 2, 225. (c)Biswal，S.; Sahoo,U. ；Sethy,S. ；Kumar,H.K.S.；Banerjee,M.AsianJ.Pharm.Clin.Res. 2012, 5, 1. (d)Kochanowska-Karamyan,A.J. ；Hamann,M.T.Chem.Rev. 2010, 110,4489. (e) d'Ischia，M. ；Napolitano,A.；PezzellaA.inComprehensiveHeterocyclicChemistry III,Vol.3,Elsevier,Oxford, 2008. (f)Eicher,T. ；Hauptmann,S. ；Speicher,A.The ChemistryofHeterocycles,ffiley-VCHVerlagGmbH&Co,ffeinheim, 2ndedn,2003. (g)Sundberg，R.J.Indoles，AcademicPress，SanDiego, 1996.)。其实早在 1883 年， Fisher等人就发展了著名的Fisher吲噪合成反应（Fischer，E. ;Jourdan，F.Ber.Dtsch. Chem.Ges. 1883, 16, 2241.)，之后不断有化学家报道吲哚的改进合成方法（(a)Guo，T.; Huang,F. ；Yu,L. ；Yu,Z.TetrahedronLett. 2015, 56, 296. (b)Inman,M. ；Moody,C. J.Chem.Sci. 2013, 4, 29. (c)Yoshikai,N. ；ffei,Y.AsianJ.Org.Chem. 2013, 2, 466. (d) Shi,Z. ；Glorius,F.Angew.Chem. ,Int.Ed. 2012, 51, 9220. (e)Platon,M. ；Amardeil,R.； Djakovitch,L. ；Hierso,J. -C.Chem.Soc.Rev. 2012, 41, 3929. (f)Taber,D.F.； Tirunahari,P.K.Tetrahedron2011，67,7195. (g)Cacchi，S. ；Fabrizi,G.Chem. Rev. 2011，111，PR215.)。最近过渡金属催化直接碳氢键活化，由于其具有底物不需要 预活化，选择性好，效率高等特别，成为有机化学研究的新热点（(a)Yu，J. ;Shi，Z.C-H Activation,Springer, 2010. (b)Hussain,I. ；Singh,T.Adv.Synth.Catal. 2014, 356, 1661. (c)McGlacken，G.P. ;Bateman，L.M.Chem.Soc.Rev. 2009, 38, 2447. (d)Kakiuchi，F.; Chatani，N.Adv.Synth.Catal. 2003, 345, 1077. (e)Ritleng，V.;Sir1in，C. ;Pfeffer，M. Chem.Rev. 2002, 102, 1731.hFagnou小组在2008年和2010年分别报道了以乙酰苯 胺化合物和内炔为起始原料，通过铭催化，有效合成吲噪化合物（(a)Stuart，D.R.; Bertrand-Laperle,M. ；Burgess,K.M.N. ；Fagnou,K.J.Am.Chem.Soc. , 2008, 130, 16474. (b)Stuart，D.R. ;Alsabeh，P. ;Kuhn，M. ;Fagnou，K.J.Am.Chem.Soc.，2010, 132, 18326. ) 〇 我们小组一直对含氮杂环化合物的合成及其药物活性有较为系统的研究，最近我们报道了 铜催化邻溴苯甲醛和甘氨酸酯盐酸盐一锅法合成得到2-羧酸酯取代的吲哚化合物，在温 和的反应条件下获得了中等到优良的产率（Zhu，Z. ;Yuan，J. ;Zhou，Y. ;Yang，Q. ;Xu，J.; Peng,Y.Eur.J.Org.Chem. 2014, 511.) 〇
[0003] 与此同时，我们注意到，三氟甲基是一个具有许多优异性能的基团，普遍存在于各 种新药物和新材料中。由于氟原子的特殊性，往往给这些新药物和新材料带来意想不到的 效果和性能。因此，研究和发展一些简单有效的方法合成3位三氟甲基取代吲哚化合物 具有十分重要的科学意义和应用价值。然而，文献报道的合成此类化合物的方法却十分 有限，并且反应都存在着一些局限性，难以大规模生产和应用。目前的研究主要集中在对 吲哚环骨架的改造。国内外不同课题组发展了各自的催化体系，通过不同的三氟甲基化 试剂在吲噪环上成功引入三氟甲基基团（(a)Gonda，Z.Kovdcs, ;S. ;W6ber，C. ;G6ti，T.; Meszaros,A. ；Kotschy,A.Org.Lett. 2014, 16, 4268. (b)Pitre,S.P. ；McTiernan,C. D. ；Ismaili,H. ；Scaian,J.C.ACSCatal. 2014, 4, 2530. (c)Xu,C. ；Liu,J. ；Ming,ff.； Liu,Y. ；Liu,J. ；ffang,M. ；Liu,Q.Chem.Eur.J. 2013, 19, 9104. (d)Chu,L. ；Qing,F. L.J.Am.Chem.Soc. 2012, 134, 1298. (e)Iqbal,N. ；Choi,S. ；Ko,E, ；Cho,E.J.Tetrahedron Lett. 2012, 53, 2005. (f)Zhang,C. ；ffang,Z. ；Chen,Q. ；Zhang,C. ；Gu,Y. ；Xiao,J. C.Angew.Chem.Int.Ed. 2011, 50, 1896. (g)Mu,X. ；Chen,S. ；Zhen,X. ；Liu,G.S.Chem.Eur. J. 2011，17, 6039.)。我们小组基于在过渡金属催化直接碳氢键官能团化研究的工作基础， 设想能否直接从三氟甲基砌块出发，在构筑吲哚环的过程中，一步引入三氟甲基基团，避免 后续的衍生化过程。经过仔细的文献调研，我们发现只有一例相关报道：2004年Konno小 组通过钯催化邻碘苯胺和三氟甲基炔偶联再环化的串联反应，成功制备了 2位或者3位有 三氟甲基取代的吲哚化合物。但是此反应具有一定的限制，例如：底物范围不广，起始原料 邻碘苯胺获得不易，反应区域选择性不高，催化剂用量大，反应时间长，原子经济性不高等， 大大限制该反应的实际使用价值（Konno,T. ;Chae，J. ;Ishihara，T. ;Yamanaka，H.J.Org. Chem.，2004, 69, 8251.)。
[0004] 因此，本发明旨在报道一类利用过渡金属催化的直接碳氢活化的串联氧化环化反 应，从乙酰苯胺和三氟甲基苯乙炔出发，在比较温和的条件下高效率、高选择性地合成3位 三氟甲基取代吲哚化合物的新技术。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种3位三氟甲基取代吲哚的制备方法，本方法反应条件 温和、操作简便、成本较低、副反应少、产品纯度高和便于分离提纯，可适合于较大规模的制 备，所得产物具有潜在的生物和药物活性，因此可应用于生物医药领域，具有非常好的应用 前景。
[0006] 本发明是这样实现的，一种3位三氟甲基取代吲哚的制备方法，其实现的步骤为： 采用各种取代的乙酰苯胺作为反应底物，使其与一系列三氟甲基苯乙炔在二氯（五甲基环 戊二烯基）合铑（III)二聚体（[RhCp*Cl2]2)催化条件下，通过一个直接碳氢活化的串联氧 化环化反应，其反应温度为100_120°C，反应时间为1小时，之后高效制得3位三氟甲基取代 吲哚化合物，所述各种取代的乙酰苯胺为乙酰苯胺的苯环上可以有各种取代基团，所述一 系列三氟甲基苯乙炔为三氟甲基苯乙炔的苯环上可以有各种取代基团。
[0007] 所述各种取代的乙酰苯胺与三氟甲基苯乙炔的比例为1:2。
[0008] 上述步骤中所使用的有机溶剂为叔戊醇、环己醇、1，2-二氯乙烷、硝基甲烷或甲 苯。
[0009] 上述步骤中所使用的催化剂为二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（III)二聚体。
[0010] 上述步骤中所使用的氧化剂为醋酸铜。
[0011] 上述步骤中所使用的添加剂为六氟锑酸银、三氟甲基磺酸银、氧化银或硝酸银。
[0012] 上述步骤中反应方程式如下：
[0013]
[0014] 其中R=H或CH3、0CH3、SCH3等各种供电子基团，以及N02、C1等各种吸电子基团； Ar=各种取代的苯环。
[0015] 本发明的技术效果是：本发明方法的反应收率可达到中等到优秀，反应的化学选 择性优秀，区域选择性高，检测中没有监测到另一个同分异构体（2位三氟甲基取代吲哚） 产生，其条件温和，底物的适用范围广（其中R=H或CH3、0CH3、SCH3等各种供电子基团，以 及N02、C1等各种吸电子基团，Ar=各种取代的苯环）、其操作简便、成本较低、副反应少、产 品纯度高、便于分离提纯和可适用于较大规模的制备，所以其所得的产物具有非常好的生 物医药领域的应用前景。
【附图说明】
[0016] 图1为N-乙酰-3-三氟甲基-2-苯基-5-甲基吲哚化合物3d的X-单晶衍射结 构图。
[0017] 图2为N-乙酰-3-三氟甲基-2-苯基-5-甲基吲哚化合物3d单晶结构对应的化 合物分子结构图。
【具体实施方式】
[0018] 下面将结合附图实施例详细说明本发明所具有的有益效果，旨在帮助阅读者更好 地理解本发明的实质，但不能对本发明的实施和保护范围构成任何限定。
[0019] 本发明的具体操作为：向反应试管中分别依次加入乙酰苯胺，催化剂二氯（五甲 基环戊二烯基）合铭（III)二聚体（2.5mol% )，氧化剂醋酸铜（2.0equiv)，添加剂六氟铺 酸银（l〇mol%AgSbF6)和溶剂叔戊醇（2mL)，最后加入三氟甲基苯乙炔（2.Oequiv)，用橡胶 塞密封反应试管。把试管油浴置于l〇〇°C油浴中搅拌加热1小时左右，反应过程中用TLC检 测至完全反应。后处理时先将溶剂旋干，直接上硅胶柱层析分离得纯净的产物3位三氟甲 基取代吲哚。
[0020] 实例 1
[0021]
[0022]向反应试管中分别依次加入乙酰苯胺，催化剂二氯（五甲基环戊二烯基）合铑 (III)二聚体（2. 5mol% )，氧化剂醋酸铜（2.Oequiv)，添加剂六氟锑酸银（lOmol%AgSbF6) 和溶剂叔戊醇（2mL)，最后加入三氟甲基苯乙炔（2.Oequiv)，用橡胶塞密封反应试管。把 试管油浴置于100°C油浴中搅拌加热1小时左右，反应过程中用TLC检测至完全反应。后 处理时先将溶剂旋干，直接上硅胶柱层析分离得纯净的产物N-乙酰-3-三氟甲基-2-苯 基-吲哚化合物 3a。产率：81% ;黄色固体，熔点 73-75°CNMR(400MHz，CDC13, 25°C，TM S) : 8 8. 26 (1H,d,J= 8. 4Hz), 7. 67 (1H,d,J= 8. 0Hz), 7. 42-7. 32 (5H,m), 7. 30-7. 25 (2H,m)，1. 78(3H,s);13CNMR(100MHz,CDC13, 25°C，TMS) :S171. 2, 138. 6(q,JcF=4. 1Hz), 136. 0， 130. 9, 130. 2, 130. 0, 128. 6, 126. 1, 124. 8, 124. 5, 123. 5 (q,JcF= 266. 8Hz), 119