异喹啉类化合物及其合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种异喹啉类化合物及其合成方法。
【背景技术】
[0002] 含氮杂环在药物研究领域中是一种非常常见的药效基团，是当今小分子药物研发 的重要目标之一。在2014年全球销量前25位的品牌药物中，都具有含氮杂环骨架。各种 取代的异喹啉类化合物是一类重要的含氮杂环，它们被广泛地应用于医药领域。这类化合 物由于其广谱的抗菌性、较强的抗菌作用、较好的药物耐受性等特点，已作为重要的合成抗 菌药在临床上得到广泛应用。例如，小檗碱对溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、淋球菌和弗 氏、志贺氏痢疾杆菌均有抗菌作用，并有增强白血球吞噬作用。小檗碱的盐酸盐，俗称盐酸 黄连素，已广泛用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等，对肺结核、猩红热、急性扁桃腺炎和呼吸道 感染也有一定疗效。因此发展一种能高效合成异喹啉类化合物，特别是制备各类取代的异 喹啉类化合物的新方法，具有重要的意义。它不仅可以为异喹啉类药物提供重要的合成中 间体(见参考文献：IJzerman,A.P.etal. Oe孤2000，办，2227)。同时合成 的各种取代的异喹啉类化合物本身也可供生理活性筛选(见参考文献：K〇Skinen，A.M.P.etal.Bioorg.Med.Chem.2QQ9, 17,4441 )〇
[0003] 文献中报道过的合成异喹啉化合物的方法主要有以下几种： (一）2007年，Porco小组在三氟磺酸银催化下，通过设计底物来实现分子内的串联环 异构化，然后与炔烃进行偶极环加成反应来构建异喹啉类化合物分子骨架。机理研究发现， 银催化的环异构化生成N-甲基亚胺叶立德是形成吡咯异喹啉骨架的关键中间体。但是该 方法的原料合成较为复杂（见参考文献：Su，S. ;Porco，J.A. 办?. 〇￡皿5bc.2007， 129,7744 )〇
[0004] (二）Ellman课题组使用N-苄基亚胺与炔烃在Rh催化下，随后又在钯-碳催化下 进行氢化反应合成异喹啉类衍生物。但是该方法同样存在原料合成复杂等缺点（见参考文 献：Ellman,J.A.J办?.CAev??. 5bc. 2008，3645)。
[0005](三）2012年，刘国生课题组利用邻位炔烃取代的亚胺类底物，利用硝酸银作为催 化剂，NFSI作为氟源和氧化剂，一步法得到4-氟取代的异喹啉类化合物。但是该方法对 底物的范围有较大的限制，且使用了过量的原料造成浪费(见参考文献：Xu，T.;Liu，G. Org.Lett. 2Q12, 5416)。
[0006](四）2014年，黄汉民课题组利用Rh(III)作为催化剂，通过顺序的C-H/N-N键的 活化反应，使甲酮偶氮化合物与炔烃反应，高效率地得到多取代的异喹啉类化合物。此反应 的原子经济性高，仅使用空气作为氧化剂就可以在室温的条件下完成(见参考文献：Huang， H.Org.Lett. 2^1^,你，3532)。
[0007] 综上所述，异喹啉类化合物的合成方法有以上几种，但是这些反应的底物都相对 比较复杂，往往要通过几步反应得到。并且，这些反应往往需要使用较昂贵的过渡金属作为 催化剂。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的之一在于提供一种异喹啉类化合物。
[0009] 本发明的目的之二在于提供该类化合物的制备方法。
[0010] 为达到上述目的，本发明方法采用的反应机理为：
R1为：苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基萘基； R2为：甲基、苯基、4-甲基苯基、苄基； R3为：甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酰胺； R4为：苯基、4-氯苯基、叔丁基、甲酸甲酯。
[0011] 根据上述反应机理，本发明采用了如下的技术方案： 一种多取代的异喹啉类化合物，其特征在于该类化合物的结构式为：
R1为：苯基、4-甲基苯基或2-甲氧基萘基；R2为：氢、甲基、苯基、 4-甲基苯基或苄基；R3为：甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酰胺；R4为：苯基、4-氯苯基、烷基或 甲酸甲酯。
[0012] -种制备根据权利要求1所述的多取代的异喹啉类化合物的合成方法，其特征在 于该方法具有如下步骤：在惰性气氛下，将烯基异腈、肼、醋酸锰、过氧化苯甲酸叔丁酯(商 品化试剂）按1 : (2. 0~8. 0) : (0? 2~1. 0) : (2. 0~10. 0)的摩尔比加入到乙腈溶剂中， 于60~80°C下搅拌反应至反应原料消失；反应结束后，用水和饱和碳酸氢钠溶液分别洗 涤，用乙酸乙酯萃取产物，有机相经去除溶剂后得粗产物；该粗产物经分离提纯得到异喹啉 类化合物；所述的烯基异腈的结构式为：
；所述的肼的结构式为。
[0013] 本发明的取代的异喹啉类化合物是一类重要的有机反应中间体，通过不同类型的 有机化学反应，如成环反应、加成反应、还原反应等，可方便、快捷地合成出一系列的含异喹 啉骨架的生物碱。异喹啉类化合物不仅仅是重要的药物中间体，而且是天然产物的重要结 构。
[0014] 异喹啉类化合物可作为有机合成的中间体，来合成一些异喹啉类的活性化合物或 药物。举例如下： (一）德国Eberhard小组采用Bruylants反应从异喹啉类化合物出发合成四氢异喹 啉化合物，产物结构与t甲基杏黄罂粟碱较为相似，具有一定的药物活性(见参考文献： Eberhard，R. ;Christian，E.麗瓜Z7"，. 2004，1289-1295) 〇
[0015](二）黄连素是一类异喹啉盐酸盐，有较多的专利报道由异喹啉类化合物 合成1，2, 3, 4-四氢异喹啉盐酸盐药物。例如以下反应从4-甲基异喹啉合成4-甲 基-1，2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(见参考文献：6〇1:丨8〇111;[1^，0.;03111]^1111，6.;0〇〇(18， H.Patent:似伯5似办7，2011，104-105)。
[0016](三）小檗碱可以由异喹啉类化合物作为起始原料来合成，其合成路线已在相关文 献中报道，其合成反应如下（见参考文献：Zinovia,K.;Fichtner,R.H.;Poplawski, J. ;Nalliah,B.C. ;MacLean,D.B.Can.J.Chem.1980 ,58,2770-2779)〇
[0017] 由此可见，发展一种能高效合成异喹啉类化合物，特别是制备各类取代的异喹啉 类化合物的新方法，具有重要的意义。它不仅可以为异喹啉类药物提供重要的合成中间体， 同时合成的各种取代的异喹啉类化合物本身也可供生理活性筛选。
[0018] 本发明方法原料简单易得，并采用廉价的醋酸锰作为催化剂，避免了强酸等苛刻 的条件的使用。反应使用了常规的反应溶剂，操作简单，条件温和，反应环保，产率中等到优 秀，在工业生产中有很好的发展前景。
【具体实施方式】
[0019] 实施例一 ：1，4 -二苯基羧酸甲酯异喹啉 1，4 -二苯基羧酸甲酯异喹啉采用下述步骤：①在1000毫升反应瓶中加入13. 1克2 -异腈基二苯基丙烯酸甲酯，26. 2克苯肼，2克醋酸锰，51. 0克过氧化苯甲酸叔丁酯，650毫 升乙腈，加热至70 °C。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系 中加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取产物，有机相经饱和食盐水洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去 掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚：乙酸乙酯=20 : 1)纯化，得到11. 89克 1，4 -二苯基羧酸甲酯异喹啉，产率为83%。
[0020] IR(KBr,cm-:) : 1723.8, 1545.8, 1336.8, 1225.8, 1178.3, 996.3, 761.9, 698. 7, 665. 7. 4NMR(CDC13, 500MHz) :S8. 18 (d, / = 8. 0Hz, 1H)，7. 77 (td, / = 7. 5，1. 5Hz, 2H), 7.72 (d, /-8.0Hz, 1H), 7.66 (td, / - 7. 5, 1. 5Hz, 1H), 7.61 (td, /-7. 5, 1.5Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 6H), 7.41 (dd,J= 8.0,1. 5Hz, 2H), 3.70 (s, 3H). 13C匪R(CDC13, 125MHz): S167.69，160.35, 141.40，138.88，136.67， 136.15, 132.92, 130.75, 130.36, 129.97, 129.10, 128.58. 128.45, 128.42, 128.17, 127.91, 127.32, 126.87, 52.55. EI-MSm/z(%): 339 (44) [M+], 281 (35), 280 (100), 279 (24), 278 (47). 实施例二：1 - (4 -氯苯基）-3 -羧酸甲酯苯基异喹啉 1 - (4 -氯苯基）-3 -羧酸甲酯苯基异喹啉采用下述步骤：①在1000毫升反应瓶中加 入17. 4克2 -异腈基二苯基丙烯酸甲酯，28. 9克4 -氯苯肼，3克醋酸锰，48. 0克过氧化苯 甲酸叔丁酯，500毫升乙腈，加热至60 °C。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；② 反应结束后，向体系中加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取产物，有机相经饱和食盐水洗涤，干 燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚：乙酸乙酯=20 : 1) 纯化，得到22. 00克1 - (4 -氯苯基）-3 -羧酸甲酯苯基异喹啉，产率为81%。
[0021] IR(KBr,cnT1): 1715.6，1597.4，1491.0，1437.7，1326.2，1225.7， 1170.7, 1086.1, 1003.5, 970.2, 841.7, 767.3, 694.9. iNMR (CDC13，500MHz): S8.13 (d，/ = 8.0Hz, 1H)，7.72 (d，/ = 8.0 Hz, 3H), 7.67 (td, J=6.5,1.0 Hz, 1H), 7.62 (td, J=7.5, 1. 5Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 5H), 7.40 (dd,J=8.0, 1. 5Hz, 2H), 3.70 (s, 3H). 13C匪R(CDC13, 125MHz): S167.55，158.92，141.41，137.30，136.58, 135.91, 135.19, 133.06, 131.60, 130.72, 129.80, 128.73, 128.55, 128.33, 128.12, 127.30, 127.04, 126.90, 52.46. EI-MSm/z (%) : 375 (20) [M+ (37C1)], 373 (42) [M+ (35C1)], 316 (39), 315 (51), 314 (100). 实施例三：1 -叔丁基羧酸甲酯苯基异喹啉 1 -叔丁基羧酸甲酯苯基异喹啉采用下述步骤：①在1000毫升反应瓶中加入21. 7克 2 -异腈基二苯基丙烯酸甲酯，346. 8克叔丁基肼盐酸盐，289. 2克碳酸氢钠，4. 3克醋酸锰， 75. 0克过氧化苯甲酸叔丁酯，750毫升乙腈，加热至60 °C。用薄层层析方法跟踪反应，至反 应原料消失；②反应结束后，向体系中加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取产物，有机相经饱和 食盐水洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚：乙酸 乙酯=10 : 1)纯化，得到33. 65克1 -叔丁基羧酸甲酯苯基异喹啉，产率为80%。
[0022] IR(KBr,cm-1): 1729.9, 1441.6, 1361.5, 1235.6, 1160.4, 987.4, 771.6, 697. 3, 556. 9. 4NMR(CDC13, 500MHz) :S8. 63 (d, / = 8. 5Hz, 1H)，7. 67 (dd, / = 8. 0，1. 0Hz, 1H)，7. 64-7. 60 (m, 1H)，7. 59-7. 55 (m, 1H)，7. 50-7. 44 (m, 3H)，7. 35-7. 33 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.73 (s, 9H). 13C匪R(CDC13, 125MHz) : 8 168.28, 166.75, 139.95, 136.90, 136.50, 131.87, 129.89, 129.25, 128.17, 127.81, 127.78, 127.12, 126.80, 126.57, 52. 12, 40. 11, 31. 19. EI-MSm/z(%): 319 (100) [M+], 318 (44), 304 (52), 277 (82), 258 (84). HRMS(ESI)m/z:calcdforC21H22N02 : 3 20.1651;found: 320.1645. 实施例四：1，3 -二羧酸甲酯苯基异喹啉 1，3 -二羧酸甲酯苯基异喹啉采用下述步骤：①在1000毫升反应瓶中加入44. 3克2 -异腈基二苯基丙烯酸甲酯，28. 9克肼基甲酸甲酯，20克醋酸锰，50. 0克过氧化苯甲酸叔丁 酯，500毫升乙腈，加热至80 °C。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束 后，向体系中加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取产物，有机相经饱和食盐水洗涤，干燥后用旋 转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚：乙酸乙酯=1