一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂pd153035及其类似物的一锅合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂TO153035及其类似物的一锅合 成方法，属于药物化学合成技术领域，尤其涉及一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 153035及其类似物的微波一锅合成方法。
【背景技术】
[0002] PD153035(ZM252868;AG1517)是高活性表皮生长因子受体（EGFR)酪氨酸激酶 选择性抑制剂，Ki和IC50分别为5. 2pM和29pM。目前市场上售价昂贵，10mg售价在 500-800元。因此寻求高效、绿色的合成方法对降低该药的市场价格具有重要意义。
[0003] 文献报道的HH53035及其类似物有多种合成方法（参见：（a)G.Marzaro，A. Guiotto,G.Pastorini,etal.Anovelapproachtoquinazolin-4(3H)-onevia quinazolineoxidation:animprovedsynthesisof4-anilinoquinazolines[J] ? Tetrahedron,!^^,66 : 962 -968; (b)ChaMY,LeeK0,KimJff,etal.Discovery ofanovelHer-l/Her-2dualtyrosinekinaseinhibitorforthetreatmentof Her-1selectiveinhibitor-resistantnon-smallcelllungCancer[J].J.Med. Chem. ,2009, 52: 6880-6888; (c)Z.Wang,C.L.Wang,Y.N.Sun,etal.Anovel strategytothesynthesisof4-anilinoquinazolinederivatives[J].Tetrahedron, 2014，70，906-913)。这些合成方法存在着合成步骤较多，操作繁琐耗时，生成亚胺时所 用的甲苯、乙醚溶剂为易制毒品且对人有致癌性，氯化过程用氯化亚砜对操作人员有毒害 作用。同时，传统反应时间较长，耗能耗时，而长时间的高温反应会增加副反应，使反应收 率降低，给后续产品的纯化带来困难。因此，探索新的快速、后处理简单的一锅合成方法具 有十分重要的意义。
【发明内容】
[0004] 本发明公开了一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂TO153035及其类似物的 一锅合成方法，该方法先用2-氨基-4, 5-二甲氧基苯腈与N，N-二甲基甲酰胺-二甲缩醛 (DMF-DMA)在无溶剂下反应，然后将醋酸溶解苯胺衍生物后加入上述反应物中继续反应，冷 却过滤后用DMS0(二甲基亚砜）重结晶即制备得TO153035及其类似物。
[0005] 本发明所要解决的主要技术问题是针对现有技术的不足，提供一种一锅合成 153035及其类似物的新方法。
[0006] 本发明所要解决的另一种技术问题是提供了一种操作简单安全，对人员和环境污 染小，适用范围广，而且原料易得，后处理简单的合成方法。
[0007] -种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂HH53035及其类似物的一锅合成方 法，由下述步骤组成： 步骤一：将2-氨基-4, 5-二甲氧基苯腈与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在无溶剂下反 应，2-氨基-4, 5-二甲氧基苯腈与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的摩尔比为1:1. 1~1:1. 5， 微波反应在微波功率在400~600瓦，温度在50-70摄氏度反应时间为5~12分钟；或在 传统加热反应条件下100~120摄氏度反应2~4小时反应，反应冷却后的中间产物无需 处理； 步骤二：将与2-氨基-4, 5-二甲氧基苯腈等摩尔的间溴苯胺或苯胺衍生物用5~10 毫升醋酸溶解，并将其转入上述步骤1中所述冷却液中，继续反应。微波反应功率在400~ 600瓦，温度在50~70摄氏度反应时间为15~30分钟；或者在传统加热反应条件下110~ 130摄氏度反应6~8小时，冷却。
[0008] 步骤三：将冷却后的反应物抽滤，用5~10毫升二甲基亚砜（DMS0)溶解后，放置 于冷藏室3~5小时，结晶物抽滤即为目标化合物。
[0009] 反应式为：
本发明所述的传统热源反应条件的加热方式可以为电热套、油浴、沙浴、盐浴、金属浴 等等。
[0010] 本发明的鉴定采用了核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、单晶衍射与红外光谱：核磁 共振氢谱、核磁共振碳谱采用安捷伦DD2型超导核磁共振仪（AgilentMRDD2 400MHz spectrometer)，常用四甲基硅烷作为标准物质，二甲基亚砜做溶剂；单晶衍射测试采用布 鲁克BrukerSmartApex衍射仪；红外光谱采用瓦里安FT-IR-1000型光谱仪，溴化钾压 片，在4000~400cm1范围内测试。
[0011] 在得到的核磁共振氢谱图中，在9. 41~9. 54ppm为NH质子化学位移，6. 51~ 8. 45ppm为苯环质子化学位移，3. 93~3. 95ppm为0CH3质子化学位移，此外，在1^3在9. 35 ppm出现了 0H质子化学位移，1^在4. 21ppm处出现了炔氢质子化学位移这些质子数均与预 期结构吻合；而在得到的核磁共振氢谱图中，55~56ppm为0〇13碳，在101~157ppm为 C=C及芳环碳。晶体结构表明分子中含溶剂DMS0分子；红外光谱1620~1628cm1为C=N 双键，1506~1585cm1为芳环骨架振。以上表征证明本发明的方法成功合成得到目标分 子结构。
[0012] 本发明的有益效果在于：本发明提供的制备方法在所述步骤中避免了以往制备方 法需要使用甲苯、氯化亚砜、乙醚等对人体伤害和环境污染的有机溶剂；并对步骤一未经处 理直接进行步骤二反应，简化了操作步骤，缩短了常规方法的反应时间，降低了能耗，对于 化学制药走低碳绿色的可持续发展道路具有重要意义。
【附图说明】
[0013] 图1为本发明合成的抑制剂HH53035 (Q)的单晶衍射分子结构图。
[0014] 图2为本发明合成的抑制剂TO153035类似物L2的单晶衍射分子结构图。
[0015] 图3为本发明合成的抑制剂TO153035类似物L3的单晶衍射分子结构图。
[0016] 图4为本发明合成的抑制剂TO153035类似物L4的单晶衍射分子结构图。
[0017] 图5为本发明合成的抑制剂TO153035类似物L5的单晶衍射分子结构图。
[0018] 图6为本发明合成的抑制剂TO153035 (Q)的核磁共振氢谱图。
[0019] 图7为本发明合成的抑制剂TO153035 (U的核磁共振氢碳谱图。
[0020] 图8为本发明合成的抑制剂TO153035类似物L2的核磁共振氢谱图。
[0021] 图9为本发明合成的抑制剂TO153035类似物L2的核磁共振碳谱图。
[0022] 图10为本发明合成的抑制剂HH53035类似物L3的核磁共振氢谱图。
[0023] 图11为本发明合成的抑制剂HH53035类似物L3的核磁共振碳谱图。
[0024] 图12为本发明合成的抑制剂TO153035类似物L4的核磁共振氢谱图。
[0025] 图13为本发明合成的抑制剂TO153035类似物L4的核磁共振碳谱图。
[0026] 图14为本发明合成的抑制剂TO153035类似物L5的核磁共振氢谱图。
[0027] 图15为本发明合成的抑制剂TO153035类似物L5的核磁共振碳谱图。
[0028] 图16为本发明合成的抑制剂TO153035类似物L6的核磁共振氢谱图。
[0029] 图17为本发明合成的抑制剂TO153035类似物L6的核磁共振碳谱图。
[0030] 图18为本发明合成的抑制剂TO153035 (Q)的红外光谱图。
[0031] 图19为本发明合成的抑制剂TO153035类似物1^的红外光谱图。
[0032] 图20为本发明合成的抑制剂TO153035类似物1^的红外光谱图。
[0033] 图21为本发明合成的抑制剂TO153035类似物1^4的红外光谱图。
[0034] 图22为本发明合成的抑制剂TO153035类似物1^5的红外光谱图。
[0035] 图23为本发明合成的抑制剂TO153035类似物1^的红外光谱图。
[0036]图24为本发明系列化合物的结构图。
【具体实施方式】
[0037] 下文将结合具体实施例详细描述本发明的内容。应当注意的是，下述实施例中描 述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到 更好的技术效果。
[0038] 实施例1 本实施例中一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂HH53035及其类似物的一锅合 成方法如下： 步骤一：将2-氨基-4, 5-二甲氧基苯腈与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在无溶剂下反 应，2-氨基-4, 5-二甲氧基苯腈与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的摩尔比为1:1. 1~1:1. 5， 微波反应在微波功率在400~600瓦，温度在50~70摄氏度反应时间为5~12分钟；或 在传统