一种高效制备nh-1,2,3三唑化合物的方法
【专利说明】一种高效制备NH-1,2, 3三唑化合物的方法 技术领域 本发明涉及有机化学领域，尤其涉及一种高效制备NH-1，2, 3三唑化合物的方法。 【背景技术】 NH-1，2, 3-三唑化合物是一类具有极其重要生理活性的五元三氮芳香杂环化合物，应 用价值非常广泛。它不但有良好的药理活性，而且是非常有价值的药物中间体和有机合成 中间体，已被广泛应用于医药、生物化学、光学材料、材料化学和以及新兴的化学生物学等 领域当中。自从被发现以来，其在医药领域的研究显得尤为活跃，以这一来，化学家们对这 类化合物的药物活性、合成路线等方面都做了大量的研究并取的了惊人的进展。例如在医 药方面，NH-1，2, 3-三唑化合物普遍存在于药物分子中，并发现具有潜在的生物活性，例如 IDO抑制剂，抗菌，抗过敏，抗肿瘤，抗癌活性等。 目前尚未出现从天然产物中提取NH-1，2, 3-三唑化合物的报道，其来源基本上源于有 机合成，并且其在有机合成化学和药物化学的重要的应用价值，因此对NH-1，2, 3-三唑化 合物的应用及其合成方法的研究一直都是化学家们致力研究的热点，并且做出了一些杰出 的工作。 近十年来，NH-1，2, 3-三唑的合成研究取得了许多突破与进展，其合成策略主要分为两 步法与一步法。两步合成法是首先第一步通过有机叠氮化物与炔的点击化学（AAC)来构建 三唑骨架结构，然后将N-取代基去除，从而得到NH-1，2, 3-三唑。但是这种策略从原子经 济性和合成步骤经济性上来讲是没有优势的，因为要先合成有机叠氮化物然后再把产物中 的N-取代基去除。相比这种两步法之外，相对比较经济的一步法也得到了发展。最早的一 步法合成NH-1，2, 3-三唑是通过叠氮酸与炔烃的1，3-偶极环加成来实现的，但是该方法不 但要用剧毒且易挥发的叠氮酸为原料，而且需要在高温下才能进行，因此限制了该方法的 应用。最近化学家们发展了更温和的一步法，如美国西弗吉尼亚大学的Shi课题组发展了 叠氮化钠与硝基烯烃来制备NH-1，2, 3-三唑的例子；我国兰州大学Chen课题组开发了叠氮 化钠与缺电子炔烃反应来制备NH-1，2, 3-三唑。这两种方法很具有吸引力，因为他们通过 简单易得的叠氮化钠通过一步反应就实现了NH-1，2, 3-三唑的合成，而且反应条件相对比 较温和。虽然如此，他们的方法也存在一些局限性，因为他们的策略是通过叠氮负离子对缺 电子烯烃或者炔烃进行亲核进攻来实现的，只对带有强吸电子基团的烯烃和炔烃有效。所 以对于电中性或者是富电子的炔烃来讲，目前还没有合适的方法来制备NH-1，2, 3-三唑， 尤其是4, 5-二取代-NH-1，2, 3-三唑的合成，目前对有机合成仍然具有很大的挑战性。面 对目前这种现状，我们开发了一种比较通用的方法，来实现从简单炔烃合成NH-1，2, 3-三 唑，尤其是电中性或者是富电子的炔烃，从而使NH-1，2, 3-三唑化合物的合成更直接简洁， 更好地实现其潜在应用价值。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种高效制备NH-1，2, 3三唑化合物的方法，相比现有的制备 方法，本发明让电中性或者是富电子的炔烃能很好地参与反应。 本发明是用炔烃化合物1在Ph(0Ac)2氧化以NaN3为氮源，在Phl(OAc) 2的作用下，叠 氮化钠释放叠氮自由基，炔烃化合物1与叠氮自由基反应，原位形成的乙烯自由基与叠氮 官能团进行分子内关环转化成一个新的氮中心自由基，从而进一步通过氢原子转移，得到 最终的NH-1，2, 3-三唑化合物，其机理如下。
本发明是这样实现的，使用炔烃化合物在氧化剂的氧化下以似队或TMSN3为氮源，所述 氧化剂为Ph(OAc) 2、KMn04、Mn02、Phi(CF3C02)2、Mn(OAc) 3、PhIO、（NH4)2Ce(N03) 6中的一种，在 室温下反应得到NH-1，2, 3三唑衍生物，其反应式为（1)，
其中：式中1表示炔烃化合物，式中2表示NH-1, 2, 3三唑化合物。 上述制备方法的具体步骤为：（1)在干净的反应管中加入〇. 2mmol炔经化合物和3mL MeCN,再加入 19. 5mg、0. 3mmolNaN3和 64. 4mg, 0? 2mmolPhi(OAc) 2,在经过N2的氛围下抽 排3次后，在室温下反应8小时，TLC点板检测；(2)反应结束后，反应液通过3-5次萃取，有 机层浓缩并经过柱层析得到纯的NH-1，2, 3三唑衍生物2。 上述制备方法中，炔烃化合物和Nargf尔比为0. 5- 1:1一 1. 5。 上述制备方法中，所用氧化剂为〇. 5- 2当量的Ph(0Ac)2、KMn04、Mn02、Phi(CF3C02)2、Mn(OAc) 3、PhIO、（NH4)2Ce(N03) 6中的一种。 上述制备方法中，所用的溶剂为乙腈、四氢呋喃、丙酮、甲苯、二氯甲烷中的一种。 上述制备方法中，反应体系中需要氮气进行保护。 上述制备方法中，反应时间为5- 40小时。 上述制备方法中，其中&为三取代硅基或二取代膦或噻吩环或者吡啶环或者苯环或者 苯环上含有给电子基团，如-Me、-OMe或者吸电子基团，如-Br;R2为三取代硅基或二取代膦 或H或者环丙烷环或者菲环或者三甲基硅基或者给电子基团，如-0H、-SBu、-PPh2、-NR2，月旨 肪烃，如-Me、-nBu或者噻吩环或者噻吩环上含有-CH0基或者苯基或者苯基上含有给电子 基团-Me、-OMe或者吸电子基团，如-Br、-F、-N02、-CN、-Ac、-C00Me〇 本发明的技术效果是：本发明实现了从简单炔烃合成NH-1，2, 3-三唑，尤其是电中性 或者是富电子的炔烃，从而使NH-1，2, 3-三唑化合物的合成更直接简洁，更好地实现其潜 在应用价值。 【具体实施方式】 下面结合实施例1 一 11来详细说明本发明所具有的有益效果，旨在帮助阅读者更好地 理解本发明的实质，但不能对本发明的实施和保护范围构成任何限定。 实例1，
在干净的 25mT,Schlenk管中加入 1，2_ 二苯基乙块（0. 20mmol)，NaN3 (0. 3mmol)，Phi(OAc) 2 (0. 2mmol)，加入3mLCH3CN作溶剂，在室温反应8小时，TLC点板检测，反应结束 后将反应液加入适量的水，通过乙酸乙酯（3X10mL)萃取，合并有机相并用无水似2504干 燥，有机层再经过浓缩并柱层析得到纯的4, 5-二苯基-2H-1，2, 3-三唑，淡黄色固体，收率 95%〇
[0009]虫匪1?(4001抱，〇)(：13)5 7.64-7.48(111，411)，7.40-7.27(111，611). 13CNMR(100MHz，CDCl3)Sl42.1，129.9，128.6，128.5，128.2ppm. HRMS(ESI)calcdforC14H12N3 (M+H)+ : 222. 1031,found222. 1028. 实例2，
在干净的25mLSchlenk管中加入1-甲基_4_(苯基乙炔基）苯（0. 20mmol)，NaN3 (0? 3mmol)，Phi(OAc) 2 (0? 2mmol)，加入 3mLCH3CN作溶齐IJ，在室温反应 8 小时，TLC点板检 测，反应结束后将反应液加入适量的水，通过乙酸乙酯（3X10mL)萃取，合并有机相并用无 水Na2S04干燥，有机层再经过浓缩并柱层析得到纯的4-苯基-5-(对甲苯基）-2H-1，2, 3-三 唑，淡黄色固体，收率92%。
[0010] 4 MMR(400MHz，CDCl3)S7.71-7.52(m，2H)，7.44(d，J = 8.0Hz，2H)，7.41-7. 31 (m, 3H), 7. 18 (d, J = 7. 8Hz, 2H), 2. 38 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CDC13)S142. 1，141. 9, 138. 5, 130. 2, 129. 3, 128. 6, 128. 4, 128. 2, 128 .1, 126. 9, 21. 3ppm. HRMS(ESI)calcdforC15H14N3 (M+H)+ : 236. 1188,found236.1182. 实例3，
在干净的25mLSchlenk管中加入1-甲氧基-4-(苯基乙炔基）苯（0. 20mmol)，NaN3(0. 3mmol)，Phi(0Ac)2(0. 2mmol)，加入 3mLCH3CN作溶剂，在室温反应 8 小时，TLC点 板检测，反应结束后将反应液加入适量的水，通过乙酸乙酯（3X10mL)萃取，合并有机相 并用无水Na2S04干燥，有机层再经过浓缩并柱层析得到纯的4-(4_甲氧基苯基）-5_苯 基-2H-1，2, 3-三唑，淡黄色固体，收率79%。
[0011] 4NMR(400MHz，CDC13) 5 7. 60-7. 53 (m，2H)，7.47 (d，J= 8.6Hz，2H)，7. 40-7. 31(m ,3H), 6. 89 (d,J= 8. 7Hz, 2H), 3. 83 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CDC13)S159. 8, 142. 1，141. 8, 130. 3, 129. 5, 128. 6, 128. 4, 128. 1，122 .2, 114. 1, 55. 2ppm. HRMS(ESI)calcdforC15H14N30(M+H) + : 252. 1137,found252.1130. 实例4，
在干净的 25mT,Schlenk管中加入 1，2_二-对甲苯基乙块（0. 20mmol)，NaN3(0. 3mmol)，Phi(OAc) 2 (0. 2mmol)，加入3mLCH3CN作溶剂，在室温反应8小时，TLC点板检测，反应结束后 将反应液加入适量的水，通过乙酸乙酯（3XIOmL)萃取，合并有机相并用无水Na2S04干燥， 有机层再经过浓缩并柱层析得到纯的4, 5-二-对甲苯基-2H-1，2, 3-三唑，淡黄色固体，收 率 93%。
[0012] :HNMR(400MHz,CDC13) 8 7.44 (d,J= 8. 2Hz, 4H) , 7. 14 (d,J= 8. 0Hz, 4H), 2. 37 (s, 6H). 13CNMR(100MHz，CDCl3)Sl41.8，138.3，129.3，128.1，127.1，21.3ppm. HRMS(ESI)calcdforC16H16N3 (M+H)+ : 250. 1344,found250.1346. 实例5，
在干净的25mLSchlenk管中加入甲基4_(苯基乙炔基）苯甲酸甲酯（0. 20mmol)，NaN3 (0? 3mmol)，Phi(OAc) 2 (0? 2mmol)，加入 3mLCH3CN作溶齐IJ，在室温反应 8 小时，TLC点板检 测，反应结束后将反应液加入适量的水，通过乙酸乙酯（3X10mL)萃取，合并有机相并用无 水Na2S04干燥，有机层再经过浓缩并柱层析得到纯的4- (5-苯基-2H-1，2, 3-三唑-4-基） 苯甲酸甲酯，黄色固体，收率92%。
[0013]4NMR(400MHz，CDC13)S12. 32 (s，1H)，8. 04 (d，J= 8. 5Hz，2H)，7. 67 (d，J=8. 5Hz ,2H), 7. 55-7. 50 (m, 2H), 7. 43-7. 37 (m, 3H), 3. 94 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CDC13)S166. 9, 142. 5, 141. 9, 134. 8, 129. 9, 12