N-磺酰基高丝氨酸内酯类衍生物、其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体涉及N-磺酰基高丝氨酸内酯类衍生物、其制备方 法、以及其用于制备预防和/或治疗革兰氏阴性菌引起的疾病的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 在菌群生长过程中细菌能够不断产生化学信号分子（又称自诱导物）并分泌到周 围环境中，当信号分子的浓度达到一定阈值时，就会调控或启动菌体相关基因的表达如生 物发光、生物被膜的形成、毒性基因的表达等，以适应环境的变化，这一调控系统被称为细 菌的群体感应（QuoromSensing,QS)信号系统。
[0003] QS系统首先是在海洋费氏弧菌（V.fischeri)中发现的，当菌体密度较高时，该 细菌会产生生物发光现象，以此捕获食物、躲避天敌等。通过对其机制进行研究发现，在 V.fischeri中，LuxI蛋白合成的N-乙醜基高丝氨酸内酯（acylhomoserinelactones, AHL)可以与LuxR编码的AHL受体蛋白氨基残端相结合并形成特定构象，使羧基端与靶DNA 序列结合，从而激活发光基因的转录表达。类似的调节系统在许多革兰阴性或阳性菌中都 被发现。其作用机制均表现为当细菌群体密度较低时，可产生少量的自身诱导信号，这些信 号扩散到细胞外并立即被周围环境稀释。而当细菌群体密度不断上升，浓度达到一定阈值 时，信号分子就会渗入到细胞内与相应的转录调节蛋白结合，形成转录调节蛋白信号分子 聚合物，此聚合物能够结合到染色体信号分子的某个特定DNA序列上，使相关靶基因得到 表达，同时产生更多的信号分子。细菌之间的这种信息交流传导虽然早已被提出来，但系统 研究主要集中在近十年，如今这种效应已被证实存在于多种细菌之中。
[0004] 20世纪70年代末，科学家们发现利用天然的或者人工合成的群体感应调节剂（包 括激动剂或抑制剂）可以干扰信号系统的传导，调节细菌不良基因的表达。细菌群体感应 调节剂不干扰体内细胞的正常生理功能，只是通过调节病原菌有害基因的表达，从而使其 失去致病能力，因此被视为抗菌药发展的新方向，其中细菌群体感应抑制剂可以与抗生素 联合用药，提高致病细菌对抗生素的敏感性，增强药物疗效，主要治疗多种革兰氏阴性菌引 起的如心内膜炎、腹膜炎、胃肠炎、胆囊炎、膀胱炎、腹泻、脓胸、败血症等各种疾病。本发明 的目的在于寻找新的细菌群体感应调节剂，以用于革兰氏阴性菌，特别是耐药革兰氏阴性 菌所致疾病的预防和/或治疗。
【发明内容】
[0005] 本发明的第一方面涉及式I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构 体、其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，
[0006]
[0007] 其中，R选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基和苄基，上述基团任选地被选自以下 的取代基单取代或多取代（例如二取代或三取代）：卤素、三氟甲基、硝基、C16烷基。
[0008] 根据本发明第一方面任一项所述的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构 体、其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中，R选自噻吩基、氯代噻吩基、溴代噻吩基、 硝基噻吩基、甲基噻吩基、呋喃基、硝基呋喃基、溴代呋喃基、甲基呋喃基、二溴代呋喃基、批 咯基、吡啶基、氯代吡啶基、氟代苄基、氯代苄基、溴代苄基、甲基苄基、三氟甲基苄基、二氯 代苄基。
[0009] 根据本发明第一方面任一项所述的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构 体、其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，其选自：
[0010] (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）噻吩-2-甲酰胺（化合 物1);
[0011] (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）噻吩-3-甲酰胺（化合 物2);
[0012] (S)-5-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）噻吩-2-甲酰胺 (化合物3);
[0013] (S)-5-溴-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）噻吩-2-甲酰胺 (化合物4);
[0014] (S) -5-硝基-N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）噻吩-2-甲酰 胺（化合物5);
[0015] (S)-4-溴-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）噻吩-2-甲酰胺 (化合物6);
[0016] (S)-4-甲基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）噻吩-2-甲酰 胺（化合物7);
[0017] (S) -3-甲基-N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）噻吩-2-甲酰 胺（化合物8);
[0018] (S)-3-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）噻吩-2-甲酰胺 (化合物9);
[0019] (S)-3-溴-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）噻吩-2-甲酰胺 (化合物10);
[0020] (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）呋喃-2-甲酰胺（化合 物 11);
[0021] (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）呋喃-3-甲酰胺（化合 物 12);
[0022] (S) -5-硝基-N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）呋喃-2-甲酰 胺（化合物13);
[0023] (S) -5-溴-N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）呋喃-2-甲酰胺 (化合物14);
[0024] (S) -2-甲基-N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）呋喃-3-甲酰 胺（化合物15);
[0025] (S) -4, 5-二溴-N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）呋喃-2-甲 酰胺（化合物16);
[0026] (S) -1H-N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）吡咯-2-甲酰胺（化 合物17);
[0027] (S)-N-(4-(N_(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）吡啶-4-甲酰胺（化合 物 18);
[0028] (S)-6_氯-N-(4-(N_(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）吡啶-3-甲酰胺 (化合物19);
[0029] (S)-4_氟-N-(4-(N_(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）苯乙酰胺（化合 物 20);
[0030] (S)-4-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）苯乙酰胺（化合 物 21);
[0031] (S)-4-溴-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）苯乙酰胺（化合 物 22);
[0032] (S)-3_氟-N-(4-(N_(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）苯乙酰胺（化合 物 23);
[0033] (S)-3_氯-N-(4-(N_(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）苯乙酰胺（化合 物 24);
[0034] (S)-3_甲基-N-(4-(N_(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）苯乙酰胺（化 合物25);
[0035] (S)-2_三氟甲基-N-(4-(N_(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）苯乙酰胺 (化合物26);
[0036] (S)-2_氟-N-(4-(N_(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）苯乙酰胺（化合 物 27);
[0037] (S)-2_氯-N-(4-(N_(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）苯乙酰胺（化合 物 28);
[0038] (S)-2_溴-N-(4-(N_(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）苯乙酰胺（化合 物 29);
[0039] (S)-2_甲基-N-(4-(N_(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）苯乙酰胺（化 合物30);
[0040] (S) -2-硝基-N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）苯乙酰胺（化 合物31);
[0041] (S)-2,3-二氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）苯乙酰胺（化 合物32);
[0042]
(中间体 1)。
[0043]本发明第二方面涉及本发明第一方面任一项所述的高丝氨酸内酯类衍生物、其消 旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物的制备方法，其包括以下步骤： 将式3所示的中间体与RC0C1所示的酰氯反应，即得到本发明第一方面任一项所述的高丝 氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，
[0044]
[0045] 其中R的定义如本发明第一方面任一项所述。
[0046]根据本发明第二方面任一项所述的制备方法，其中式3所示的中间体是由高丝氨 酸内酯氢溴酸盐与乙酰氨基苯磺酰氯反应制备得到。
[0047]在本发明的一个实施方案中，所述制备方法的反应流程如下所示：
[0048]
[0049] 其中R的定义如本发明第一方面任一项所述。
[0050]本发明的第三方面涉及药物组合物，其包含本发明第一方面任一项所述的高丝氨 酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，以及任 选的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0051]根据本发明第三方面任一项的药物组合物，其还包含至少一种抗生素。
[0052]根据本发明第三方面任一项的药物组合物，其中所述抗生素包括但不限于0-内 酰胺类（美罗培南、头孢氨苄、头孢他啶、头孢匹罗等）、氨基糖苷类（例如丁胺卡那、链霉 素、妥布霉素、异帕米星等）、糖肽类（例如万古霉素、替考拉宁、多粘菌素等）、大环内酯类 (例如罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等）、四环素类（例如多西环素、米诺环素、替加环素 等）、喹诺酮类（例如诺氟沙星、环丙沙星、加替沙星、帕珠沙星等）等。
[0053] 本发明的第四方面涉及本发明第一方面任一项所述的高丝氨酸内酯类衍生物、其 消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物用于制备作为细菌群体感应 调节剂的药物的用途。
[0054] 根据本发明第四方面任一项的用途，其中所述的细菌群体感应调节剂可以是细菌 群体感应激动剂，也可以是细菌群体感应抑制剂。
[0055] 在本发明的实施方案中，选自以下的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接 受的盐、溶剂合物或水合物，可以用于制备作为细菌群体感应激动剂的药物，
[0056] (S)-N-(4-(N_(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）呋喃-2-甲酰胺（化合 物 11);
[0057] (S)-2_氟-N-(4-(N_(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）苯乙酰胺（化合 物 27);
[0058]
(中间体 1)。
[0059] 在本发明的实施方案中，选自以下的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接 受的盐、溶剂合物或水合物，可以用于制备作为细菌群体感应抑制剂的药物，
[0060] (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）噻吩-2-甲酰胺（化合 物1);
[0061] (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）噻吩-3-甲酰胺（化合 物2);
[0062] (S)-5_氯-N-(4-(N_(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）噻吩-2-甲酰胺 (化合物3);
[0063] (S)-5_溴-N-(4-(N_(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）噻吩-2-甲酰胺 (化合物4);
[0064] (S)-4_溴-N-(4-(N_(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）噻吩-2-甲酰胺 (化合物6);
[0065] (S) -4-甲基-N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）噻吩-2-甲酰 胺（化合物7);
[0066] (S) -3-甲基-N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）噻吩-2-甲酰 胺（化合物8);
[0067] (S)-3_氯-N-(4-(N_(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）噻吩-2-甲酰胺 (化合物9);
[0068] (S)-3_溴-N-(4-(N_(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）噻吩-2-甲酰胺 (化合物10);
[0069] (S)-N-(4-(N_(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）呋喃-2-甲酰胺（化合 物 11);
[0070] (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）呋喃-3-甲酰胺（化合 物 12);
[0071] (S)-5-硝基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）呋喃-2-甲酰 胺（化合物13);
[0072] (S) -2-甲基-N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）呋喃-3-甲酰 胺（化合物15);
[0073] (S) -1H-N- (4- (N- (2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）吡咯-2-甲酰胺（化 合物17);
[0074] (S)-4_氟-N-(4-(N_(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）苯乙酰胺（化合 物 20);
[0075] (S)-4_氯-N-(4-(N_(2-氧四氢呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）苯乙酰胺（化合 物 21)。
[0076] 本发明的第五方面涉及本发明第一方面任一项所述的高丝氨酸内酯类衍生物、其 消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物用于制备预防和/或治疗由 细菌感染所引起的疾病的药物中的用途。
[0077] 根据本发明第五方面任一项的用途，其中所述的细菌为革兰氏阳性菌或革兰氏阴 性菌，优选为革兰氏阴性菌。
[0078] 根据本发明第五方面任一项的用途，其中所述的革兰氏阴性菌选自大肠杆菌，肺 炎杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、布氏杆菌、流感（嗜血）杆菌、副流感（嗜血）杆菌、卡他（摩 拉）菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、巴斯德菌属、志贺菌属、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、副溶 血性杆菌、嗜肺军团菌、霍乱弧菌。
[0079] 根据本发明第五方面任一项的用途，其中所述的由细菌感染所引起的疾病包括但 不限于心内膜炎、腹膜炎、胃肠炎、胆囊炎、膀胱炎、腹泻、脓胸、败血症等各种疾病；优选地， 所述疾病为对抗生素不敏感的上