一种合成骨形态发生蛋白受体抑制剂的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抑制剂的合成方法，具体涉及的是一种合成骨形态发生蛋白受体 抑制剂的方法。
【背景技术】
[0002] 骨形态发生蛋白受体抑制剂包括ML347、LDN-212854以及与其结构类似的化合 物，现有技术中该抑制剂ML347的具体合成路线如下：
[0003] 上述两种合成路线中式III-1和式III-2合成产物的过程均是先采用NBS或NIS卤 代，然后进行Suzuki反应，该原有合成路线较长，导致操作难度增大；且在Suzuki反应中采 用的合成原料喹啉-5-硼酸较贵，导致合成成本较高。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于解决现有技术中抑制剂合成路线较长、原料价格较贵的问题， 提供解决上述问题的一种合成骨形态发生蛋白受体抑制剂的方法。
[0005] 为达到上述目的，本发明的技术方案如下： 一种合成骨形态发生蛋白受体抑制剂的方法，包括以下步骤： (1) 获得式（III)所示中间体，式（III):
(2) 向式（III)所示中间体中加入式（IV)所示物质，式（IV)
再加入乙酸 钾、醋酸钯，然后加入N，N_二甲基乙酰胺，搅拌下氮气置换一次以上，加热反应，反应完成 后冷却至室温； (3) 当R1为
时，加入水析出固体，干燥后用二氯甲烷/甲醇进行柱分离即可获得 产物一；当R1为
吋，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相干燥除掉溶剂后，用二氯甲烷/ 乙酸乙酯进行柱分离，获得产物一，再将产物一溶于甲醇，并加入浓盐酸，产物一反应完成 后再缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液析出固体，固体经过抽滤、洗涤、干燥后得到产物二；其中， 产物一
[0006] 本发明采用式IV所示物质替代喹啉-5-硼酸，进而有效降低生产成本；同时，采用 式IV所示物质参与合成时，本发明可实现一步Heck反应完成，即采用式IV所示物质与式III 所示中间体配合仅仅只需一步即可合成产物一，减少合成步骤，减小操作难度。
[0007] 进一步，所述步骤（2)中氮气置换次数为三次，反应温度为140-150°C;步骤（3)中 二氯甲烧：甲醇=100:1，二氯甲烧：乙酸乙酯=1:1。
[0008] 为了达到最高地收率，所述步骤（2)中式III所示中间体、式IV所示物质、乙酸钾 和醋酸钯之间的摩尔比为10:13:20:1或10:13:20:0. 5,每lmmol式III所示中间体加入 N，N-二甲基乙酰胺3-4ml。
[0009] 现有技术中已经报道有合成式III所示中间体的合成路线，该式III所示中间体的合 成路线有两种，即采用现有技术公开的反应条件即可实现式III所示中间体的合成。
[0010] 其中一种式III所示中间体的合成路线如下：
[0011] 现有技术中合成式III所示中间体的步骤已经公开，但为了提高本发明的收率、降 低操作难度，本发明优化了式V与式II合成式VI的操作步骤，其具体操作步骤如下： 乙醇为溶质，将式V、式II与乙醇混合后降温至o°c加入浓盐酸，恢复至室温，搅拌反应 析出淡黄色固体，抽滤后用饱和NaHC(^§液清洗，然后水洗干燥得式VI。
[0012] 进一步，所述式VI所示中间物合成式III所示中间体的操作过程如下： 将式W或式W所示物质加入到式VI所示中间物中，加入碳酸钾、Pd(PPh3) 4、以及二氧 六环和水的混合溶剂，搅拌下氮气置换一次以上，在氮气保护下加热至l〇〇-ll〇°C继续搅 拌，反应结束后冷却至室温，减压去除溶剂后，加入水和二氯甲烷萃取，分离有机相，水相用 二氯甲烷萃取一次以上，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥该有机相，并采用抽滤除掉溶 剂，残留物用乙酸乙酯/石油醚进行柱分离提纯得式III所示中间体。
[0013] 本发明还提供了另一种式III所示中间体的合成路线，该路线仅仅适用于当R1为 ?时，在上述条件下，该式III所示中间体的合成路线如下：
[0014] 为了提高本发明的收率、降低操作难度，本发明优化了式I与式II合成式III的操 作步骤，其具体操作步骤如下： 将式I所示物质和式II所示物质加入乙醇溶剂中，降温至o°c加入浓盐酸，恢复至室 温，搅拌反应析出淡黄色固体，抽滤后用饱和NaHCCV^液清洗，然后水洗干燥得式III所示中 间体。
[0015] 本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果： 1、 本发明实现了一步Heck反应完成替代现有技术中先卤代、后进行Suzuki反应的操 作路线，减短了合成路线，方便操作； 2、 本发明采用式IV所示的5-碘喹啉或5-溴喹啉替代了报道线路中的喹啉-5-硼酸， 降低原料投入成本，降低反应成本； 3、 本发明合成的产物一和/或产物二的收率均远远高于原报道路线的收率，效果更加 显著。
【附图说明】
[0016] 图1为实施例1的合成线路示意图。
[0017] 图2为实施例2的合成线路示意图。
[0018] 图3为实施例3的合成线路示意图。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合实施例，对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
[0020] 实施例1 一种合成骨形态发生蛋白受体抑制剂的方法，本实施例公开的是骨形态发生蛋白受体 抑制剂ML347的操作步骤，如图1所示，具体步骤如下： (1)获得式III所示中间体，式III
因目的产物为抑制剂ML347,因而本实 施例中R1关
，即该式III为式III-1所示中间物，该式III-1
[0021] 本实施例中所述式III-1所示中间体的合成路线如下：
[0022] 本实施例的具体操作过程如下： 将乂所不物质（15.1g，100mmol)和式II所不物质（8.3g,lOOmmol)置于250ml圆底 烧瓶，加入120ml乙醇，冷却至0°C，加入12ml浓盐酸，恢复至室温，搅拌2h，反应析出淡黄 色固体，直接抽滤后，用饱和NaHC03溶液洗滤饼，然后用水洗。干燥后得17g式VI所示中间 物。经计算得知该式VI所示中间物的收率为86%。
[0023] 将式VI所示中间物（30mmol，5.9g)和式W所示物质（30mmol，4.6g)置于装有回 流冷凝管的250ml圆底烧瓶中，加入碳酸钾（90mmol，12. 4g)及Pd(PPh3) 4(3mmol，3. 3g)， 加入二氧六环（90ml)和水（30ml)的混合溶剂，搅拌下氮气置换三次，在氮气保护下加热 至11(TC，继续搅拌4h，反应结束后，冷却至室温，减压除掉大部分溶剂后，加入100ml水和 100ml二氯甲烷萃取，分离有机相，水相用二氯甲烷50mlx3萃取3次，合并有机相，无水硫 酸钠干燥，抽滤除掉溶剂，残留物用乙酸乙酯/石油醚进行柱分离提纯得淡黄色产物5. 5g。 该淡黄色产物即为式III-1所示中间体，经计算得知该式III-1所示中间体的收率为82%。
[0024] (2)将式III-1所示中间体（4.5g，20mmol)和式IV所示物质（5.4g，26mmol)置于 100ml圆底烧瓶中，式IV
本实施例中该式IV所示的5-溴喹啉也可替换成5-碘喹 啉。再加入乙酸钾（3.9g，40mmol)及醋酸钯（0.45g, 2mmol)，加入50mlN，N_二甲基乙酰 胺，搅拌下氮气置换三次，加热至150°C，反应4小时，冷却至室温。
[0025] (3)将反应液倾入装有100ml水的锥形瓶中，析出褐色固体，抽滤，所得粗产品干 燥后，用二氯甲烷/甲醇=100/1进行柱分离得淡黄色固体5. 35g，该淡黄色固体即为本发明 的产物一。经计算得知该产物一的收率为76%。
[0026] 该产物一的化学式结构为
，该产物一即为本发明的目的产物 ML347。对目标产物ML347进行核磁共振氢谱检测，检测结果如下： :HNMR(400MHz,DMS〇-d6) 8 9. 53 (d, / = 2. 4Hz, 1H), 8. 97 (d,J=2. 4Hz, 1H), 8.94 (dd, /=4. 2, 1. 8Hz, 1H), 8. 57 (s, 1H), 8. 40 (d, /=8. 0Hz, 1H), 8. 06 (d,J= 8.0Hz, 1H), 7. 89-7. 80 (m, 4H), 7. 52 (d, /= 8. 6, 4. 2Hz, 1H), 7. 10(d, / = 8. 8 Hz, 2H), 3.83(s, 3H)〇
[0027] 实施例2 本实施例与实施例1的区别在于：所述步骤（1)中合成式III-1所示中间体的操作过程 不同，如图2所示，本实施例中式III-1所示中间体的合成路线如下：
[0028] 该式III-1所示中间体的合成操作过程如下： 将式I所不物质（l〇g，56mmol)和式II所不物质（4.7g, 56mmol)置于250ml圆底烧 瓶，加入80ml乙醇，冷却至0°C,加入8ml浓盐酸，恢复至室温，搅拌2h，反应析出淡黄色固 体，直接抽滤后，用饱和NaHC03溶液洗滤饼，然后用水洗。干燥后得淡黄色固体产品10. 3g。 该淡黄色产物即为式III-1所示中间体，经计算得知该式III-1所示中间体的收率为82%。
[0029] 对本实施例合成的目标产物ML347进行核磁共振氢谱检测，检测结果如下： :HNMR(400MHz,DMS〇-d6) 8 9. 53 (d, / = 2. 4Hz, 1H), 8. 97 (d,J=2. 4Hz, 1H), 8.94 (dd, /=4. 2, 1. 8Hz, 1H), 8. 57 (s, 1H), 8. 40 (d, /=8. 0Hz, 1H), 8. 06 (d,J= 8.0Hz, 1H), 7. 89-7. 80 (m, 4H), 7. 52 (d, /= 8. 6, 4. 2Hz, 1H), 7. 10(d, / = 8. 8 Hz, 2H), 3.83(s, 3H)〇
[0030] 实施例3 本实施例公开的是骨形态发生蛋白受体抑制剂LDN-212854的操作步骤，如图3所示， 具体步骤如下： (1)获得式III所示中间体，式III:
,因目的产物为抑制剂LDN-212854,因而 本实施例中R1为
[0031] 本实施例中所述式III_2所示中间体的合成路线如下：
[0032] 本实施例的具体操作过程如下： 将V所示物质（15.lg，lOOmmol)和式II所示物质（8. 3g，l