一种双组份催化剂合成n,o—双(三甲硅基)乙酰胺的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种双组份催化剂合成N，0-双（三甲硅基）乙酰胺的方法，属于有机 合成技术领域。
【背景技术】
[0002]N，0-双（三甲硅基）乙酰胺（以下简称为BSA)是重要的有机硅保护剂。有机硅 保护剂是指有机合成中用于保护各种有机官能团的一种有机硅烷化试剂。有机合成中，如 果分子中几个部位或官能团可能发生反应，若只希望在某一部位或官能团上发生反应，而 且又找不到选择性的反应条件或试剂，此时可将不希望发生反应的部位保护起来，等达到 目的之后再恢复原来的官能团。有机硅保护剂一般可分为三甲基硅型、单官能位阻型、双官 能位阻型和特种型四大类。BSA是最常用的三甲基硅型保护剂，主要用于氨基酸、竣酸、醇和 酰胺的硅烷化保护，是中性硅烷化保护剂，具有低毒、易反应、易除去等性质，在分析化学、 有机合成、药物及天然物质改性等方面的应用日益受到重视。
[0003]BSA产品作为重要的医药中间体，用于制备头孢类药物及其中间体，如合成头孢匹 胺酸、合成丙二醇头孢曲嗪、合成7-A甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二 甲基酯、合成7 0 -氨基-7a-甲氧基-3-[ (1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基]-3-头孢 烯-4-羧酸二苯甲酯等；合成选择性胆固醇吸收抑制剂原料药依泽替米贝；作为色谱载体 的钝化和样品极性基团的改性剂，对多种使用常规色谱分析不能进行定性、定量分析的化 合物进行分析得到满意的结果。近些年随着我国有机硅化学技术的迅速完善、发展，使有机 硅化合物作为药物合成试剂以及中间体的相关性研究得到了普遍重视。BSA在有机合成中 日益得到广泛应用，特别是对化合物结构中含不饱和键、羟基、羰基、羧基、氨基及其它官能 团的保护，BSA发挥了更加重要的作用。
[0004] 现有的BSA合成方法主要有： 中国专利（申请号=200410044929. 0)提出了BSA生产工艺，其主要操作是：合成时向反 应釜投入三乙胺和乙酰胺，搅拌1小时，然后在队气体的保护下，向反应釜内滴加三甲基 氯硅烷，控制温度在< 50°C范围内，2-6小时内加注完，然后在40-65°C内保护反应8-16个 小时，反应结束后降温至35°C以下，出料；将反应完的物料加到封闭离心机内进行固液分 离，母液送浓缩釜内进行浓缩，浓缩后的母液在60-100°C，压力为-0. 2至-0. 998大气压、 塔高6-15米条件下进行精馏得到的无色透明液体。该工艺主要不足是：（1)反应时间长， 反应时间超过10小时；(2)反应在常压下进行，尽管使用N2气体的保护，反应体系不可避免 进入空气并带入水分，会发生其它副反应；（3)在真空度为0. 2至0. 998大气压、塔高6-15 米条件下进行精馏，动力消耗大，能耗高，尤其要达到真空度为〇. 998大气压的条件，耗电 太大。
[0005] 中国专利（申请号=200810120760. 0)提出了是以三甲基硅咪唑和乙酰胺为原料， 以巯基化合物为催化剂，通过反应精馏合成BSA的方法。在一带恒压滴液漏斗、温度计、 磁力搅拌和和1米精馏柱的250毫升三口瓶中加入33.6g(0. 24mol)三甲基硅基咪唑和 1.5g(0.01mol)2-巯基苯并噻唑，并将12g(0.2mol)乙酰胺和33.6g(0.24mol)三甲基硅 基咪唑的混合液加入到恒压滴液漏斗。然后加热，开磁力搅拌，减压，控制反应压力为真空 度0. 08MPa，控制反应釜温度在160°C左右，从恒压漏斗中缓慢滴加混合液，边反应边精馏， 收集90°C以下的馏分即为BSA粗品，控制反应时间为5小时。然后，粗品经精馏得到高含 量的BSA纯品，收率85%，含量99. 2%。该工艺主要不足是：（1)产生副产物乙腈和硅醚， 进而会发生其它一些副反应；（2)反应温度高，反应釜温度控制在160°C左右，耗能较大，易 造成BSA损失；（3)即使在真空度0. 08MPa条件下，反应时间也长达5小时；（4)生产成本 高，对原料三甲基硅咪唑质量要求高。
[0006] 法国专利（专利号：FR2574079)提出一项合成BSA的路线，该方法以六甲基二硅 氮烷为原料，先和乙酸酐反应，再和三甲基氯硅烷和三乙胺反应生成BSA。该工艺主要不足 是：（1)虽然这个反应只产生乙酰胺和三甲基氯硅烷反应中一半量的三乙胺盐酸盐，但是 它又产生了三甲基硅烷化的醋酸盐，极易堵塞管路，严重影响反应进行；（2)副反应增加、 副产物增多，生产成本高；（3)成品纯度低，杂质数量及含量均偏高。
[0007] 美国专利(专利号：US4276423)提出了采用三甲基硅基咪唑与N-三甲基硅基乙酰 胺制备BSA的方法。反应体系温度调节在120-170°C，真空度65mmHg柱，边反应边蒸馏，反 应收率90%以上。该工艺主要不足是：（1)三甲基硅基咪唑与N-三甲基硅基乙酰胺会发生 可逆反应，反应温度高；（2)由于副反应多，产品中杂质数量多、含量高：（3)采用边反应边 蒸馏工艺，工业化生产实施难度大。
[0008] 近几年来，随着第三代新型头孢类抗生素的研发及临床使用的成功，药物合成中 对BSA纯度要求越来越高，常规纯度99.0(GC)%已不能满足要求；此外，利用MEMS(微机 电系统）为技术依托的用于分离并检测癌细胞的MEMS细胞捕获芯片在使用中必须使用纯 度99. 5 (GC) %以上的BSA，否则检测结果没有任何意义；其它几个注射用头孢类抗生素合成 必须使用纯度99. 5 (GC) %以上的BSA，否则肌体注射后副反应尤其是重度副反应频频发生 甚至出现死亡。国内外现有BSA生产工艺大多存在反应时间长、生产成本高、产品纯度在 99. 0(GC)%左右，产品稳定性差(放置一段时间产品出现颜色变黄、有絮状物等)。因此，开发 一种同时提高BSA的纯度与收率的生产方法，对促进行业发展，有重要的经济意义和社会 效益。
【发明内容】
[0009] 针对国内现有BSA生产中存在的反应温度高、反应时间长、产品纯度低杂质含量 高、提高了收率而成本升高等问题，本发明提供一种双组份催化剂合成N，0-双（三甲硅 基）乙酰胺的方法，以国内易得的二甲基氯硅烷、二乙胺和乙酰胺为原料，加入另外有机碱 作为缚酸剂同时起到催化作用，在低真空度下进行反应，用循环栗强制循环除了促进反应 进行外，将反应生成的盐酸盐及时从反应体系中移除，大大加快了反应速度；采用真空条件 下精馏，产品质量稳定且保存时间长。
[0010] 本发明实现的发明目的为： (1) 缩短反应时间； (2) 降低反应温度，将反应温度降低为40°C以下； (3) 将产品BSA纯度提高到99. 5%(GC)以上； (4) 减少杂质数量，减少杂质含量，尤其要降低产品中聚硅烷、聚氧硅烷等复杂结构化 合物含量； (5) 降低产品中胺含量； (6) 提高收率的同时，降低生产成本； (7) 产品贮存稳定性好。
[0011] 本发明的反应原理如下： 在BSA合成反应中，三甲基氯硅烷和乙酰胺作为直接原料进行反应，三乙胺作为缚酸 剂来中和三甲基氯硅烷和乙酰胺生成的HC1，使介质保持中性或弱碱性，以提高酰化反应的 收率，反应方程式简示如下：
为解决以上技术问题，本发明采用的技术方案如下： 一种双组份催化剂合成N，0-双（三甲硅基）乙酰胺的方法，包括三甲基氯硅烷加料， 合成釜加料，调节三甲基氯硅烷滴加速度、温度，反应。
[0012] 以下是对上述技术方案的进一步改进： 所述合成釜加料，将乙酰胺、三乙胺、催化剂二甲基苯胺与催化剂咪唑加入合成釜；所 述乙酰胺与三乙胺重量比为1:3. 60-3. 94。
[0013] 所述催化剂二甲基苯胺用量为乙酰胺重量的0. 1-0. 5%。
[0014] 所述催化剂咪唑用量为乙酰胺重量的0.08-0. 6%。
[0015] 所述三甲基氯硅烷加料，三甲基氯硅烷的加入量与乙酰胺的重量比为3. 77-4. 03: 1〇
[0016] 所述合成釜加料，原料加完后，开始搅拌，搅拌器转速设定为85-100RPM，搅拌 45-55分钟后，调整合成釜真空度为0. 01-0. 025MPa。
[0017] 所述调节三甲基氯硅烷滴加速度、温度，控制滴加温度33-39°C，三甲基氯硅烷控 制在90-110分钟内加完。
[0018] 所述反应，三甲基氯硅烷滴加完毕，继续保持反应温度为33_39°C，保持合成釜真 空度为〇. 01-0. 〇25MPa，循环栗继续循环120-150分钟，反应结束。
[0019]