甲基亚膦酸酯类化合物的合成纯化方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种甲基亚膦酸酯类化合物的合成纯化方 法。
技术领域
[0002] 本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种甲基亚膦酸酯类化合物的合成纯化方 法。
【背景技术】
[0003] 农用除草剂给农业生产带来了诸多优越性，减轻了农民的劳动强度，有效地控制 了农田杂草的滋生、提高了农作物产量和质量。作为全球第一大灭生性除草剂草甘膦发展 起步较早，当前无论从规模还是从技术上已步入成熟期，市场上已处于饱和状态。由于连续 多年的使用必然产生杂草抗性问题，这将带来防治效果、用药成本、药害等一系列问题。开 发草铵膦正是解决上述问题的较佳途径，同时也解决了有效防治多年生顽固性杂草和饲草 保鲜储存等草甘膦难以解决的问题。由于除草剂机理的不同，草铵膦应该是草甘膦的最理 想的替代产品。
[0004] 草铵膦作为高效低毒农用除草剂是上个世纪80年代由德国赫斯特公司开发生 产，其化学名称为4-[羟基（甲基）膦酰基]-DL-高丙氨酸（I)。
[0005] 草铵膦（I)是世界大吨位农药品种，也是世界第二大转基因作物耐受除草剂，在土 壤中易于降解，对作物安全，不易飘移，除草谱广，活性高，用量少，环境压力小，杀草迅速， 能快速杀死1〇〇种以上的禾本科和阔叶杂草，可用水做基剂，使用安全方便。
[0006] 草铵膦（I)作为第一个天然产物除草剂，具有复杂的结构，开发其合成及生产工 艺具有较大的挑战性，具体难度表现以下几方面：（A)两个P-C键的形成。需要首先合 成一个带甲基的三价膦中间体。（B)氨基酸部分的合成和氨基酸部分与膦的连接。（C)草 铵膦的提纯。草铵膦易溶于水，无论采用何种工艺，最后的合成过程都是要在水中水解，如 何除去无机盐和其它杂质是得到高含量草铵膦的关键。以上三点中，最难点是如何构建草 铵膦分子中的两个P-C键。关键是如何经济有效地合成甲基亚膦酸（Ild)，甲基亚膦酸酯 (Ila，lib,lie)或甲基亚膦酸二酯（Ilia，Illb，IIIc)。
[0007]许多专利和文章[US4521348,US6359162,CN1267305A,CN101418013A,CN1858054,J.Org.Chem.56,1991]1783,Tetra.Lett.27 (49),1986,5935; Angew.Chem.Int.Ed.Engl.20,1981,223;HandbookofOrganophosphorus CAewiWiT,RobertEngel,CRC, 7划之]中报道的合成草铵膦骨架的反应工艺主要有两大 类，具体见路线一和路线二：一类是甲基亚膦酸酯加成到双键的反应，该类反应从机理上 讲有两种反应类型，即自由基反应和迈克尔加成反应。另一类是甲基亚膦酸二酯与烷基卤 化物的反应，是Arbuzov反应，两大类反应都涉及到三价膦中间体甲基亚膦酸酯或甲基亚 膦酸二酯。反应后，三价膦中间体变成了五价膦。
路线二 甲基亚膦酸酯和甲基亚膦酸二酯都属于三价膦中间体。它们在结构上虽是单酯 和双酯，分别为四配位和三四配位，但都是三价膦的两种形式，它们结构与亚膦酸结 构相似(见方程式三)。通常情况下甲基亚膦酸酯比甲基亚膦酸二酯稳定 OrganometallicChemistry-644, 2002,154)〇
[0009]德国赫斯特公司开发了（US4104299;USP4104304 〇￡皿 5bc. 84， 1962,851;Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 12, 1973, 877;Angew.Chem.Int.Ed.汾20，223)气相法合成甲基二氯化膦再到甲基亚膦酸酯（路线四）的方法。合 成甲基二氯化膦需要高温反应，气体配比及反应参数的控制和三氯化膦的回收是关键。此 工艺技术难度大，安全风险也高。国内一些研究机构对此工艺进行了研究，但都由于技术和 安全风险而未工业化。
[0010] 路线四 文献报道了两种不同的甲基三价膦中间体的合成方法（办供'r.CAevaM方取/. 12,1973,877\Angew.Chem.Int.Ed.Engl.20,1981, 223Med.Chem., 49,激你?，426)。路线五的方法（1)是先生成一个五价膦中间体，再经铝粉等还原剂得甲基二氯 化膦。图3的方法（2)是次膦酸铵经碘甲烷甲基化后得甲基亚膦酸酯（II)。此两种方法成 本高，三废多，不适于工业化。
[0011] 路线五 德国赫彻斯特-舍林农业发展有限公司（CN1267305A， SiVico/?，177，iW尽1757;US6011172，US6770779)报到了一种新颖的黄磷甲基化合成甲 基亚膦酸盐及其酯的方法(路线六，黄磷工艺)。该方法除生成甲基亚膦酸盐外，还生成其它 低价膦化合物。这些低价膦化合物在酯化和酯化后的蒸馏过程中会分解或歧化，生成极易 燃烧和爆炸的膦氢化合物，带来一些安全上的隐患。
[0012] 路线六 用甲基格式试剂和氯化二烷氧基膦制备甲基亚膦酸二烷酯(路线七）是一条在试验室 规模上较成熟的方法（你刀办〇〇々 〇/ RobertEngel,CRC， 似;精细化工中间体，2005, 54。ifenofe，Robert EngelandJaimeLeeIolaniCohen，CRCPressLLC，之<%￥)〇
[0013] 路线七 格式试剂在醚溶液(如THF)中与醚形成络合物如MeMgCl(THF) "而稳定且溶解 供MarcelDekker,伯％)，格式试剂和底物反应后生成的 无机卤化物如MgCl2，与醚形成的络合物使其在醚中溶解度大大增加。有机化学工作者都知 道，一般无机卤化物MgCl2在一般有机溶剂中溶解度都很小。只有当卤化物与醚形成络合 物后，溶解度才会大大增加。溶有无机盐的溶液在蒸馏过程中易固化，产物甲基亚膦酸二乙 酯在无机卤化物如MgCl2存在下易分解。给产物分离纯化带来了许多困难。
[0014] 文献报道的甲基亚膦酸二乙酯的制备过程中，甲基格式试剂和氯化二乙氧基膦反 应完毕后，高真空下（〇.oiatm)将所有的可挥发性物质包括溶剂和产物甲基亚膦酸二乙酯 全部减压蒸馏至超低温冷肼（_78°C)，再进行二次蒸馏而得到产物。在大规模工业装备上达 到这么高的真空度和这么低的温度，对设备的要求也会很高，能耗也会很高。从设备到能耗 再到造成产品的分解，工业化是不现实的。
【发明内容】
[0015] 本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种甲基亚膦酸酯类化合物合成纯 化方法，该方法具备较低的生产成本，较大的工业可行性，温和的工艺条件，优良的反应收 率和产品质量。
[0016] 用甲基格式试剂甲基氯化镁（VI)和氯化二烷氧基膦（V)制备甲基亚膦酸二烷酯 是一条在试验室规模上较成熟的方法。具体见式（4)和（2):
其中格式试剂在醚溶液(如THF)中是以醚络合物的形式MeMgCl(THF)m(VI)稳定存在 的（HandbookofGrinardReagents,MarcelDekker, 1996)，格式试剂与氯化二烷氧基勝 反应后生成的无机卤化物是以醚络合物的形式存在：MgCl2(THF)n (VII)，类似于金属-配 体形成的金属有机化合物，所以在醚中溶解度很大。溶有无机盐的溶液在蒸馏过程的后期 易固化，而且产物甲基亚膦酸二酯或单酯在无机卤化物MgCl2存在下易分解。给产物分离 纯化带来了许多困难。无法适用于工业生产。如何有效降低卤化物在醚中的溶解度成了该 方法的核心。
[0017] 发明人考虑到一般无机金属盐，尤其是无机金属盐的水合物，在有机溶剂中溶解 度非常小，例如MgCl2(H20)6，在醚中如四氢呋喃，二氧六环和乙醚中的溶解度几乎为零。 所以如果将卤化镁-醚络合物MgCl2(THF)n转化为水合物MgCl2(H20)X，或氯化镁螯合物 MgCl2(L)x，而它们在醚中如四氢呋喃，二氧六环和乙醚中的溶解度很低。可将镁盐以沉淀或 水溶液形式除去。基于以上想法，发明人在尝试的过程却遇到了两个技术难题：其一产物甲 基亚膦酸二烷酯不被完全水解成甲基亚膦酸。在可控的条件下，水解成甲基亚膦酸单烷基 酯（II)。其二醚溶剂如四氢呋喃水溶损失不能太大。发明人对水解条件进行了反复尝试， 终于克服了上述两个技术难题，完成了本发明，具体如下： 本发明提供了一种甲基亚膦酸酯类化合物的合成和纯化方法，涉及合成甲基亚膦酸 单烷基酯（II)和纯化甲基亚膦酸二烷酯（III)的方法，在惰性溶剂中，向含有甲基亚膦酸 二烷酯（III)和氯化镁混合物的溶液，低温下加入盐水，分离得到甲基亚膦酸单烷酯（II) 或甲基亚膦酸二烷酯（III);
其中，R为甲基，乙基，正丁基或异丁基取代基。
[0018] 作为本发明进一步的改进，所述的甲基亚膦酸酯类化合物的合成和纯化方法，是 在惰性溶剂中，催化剂存在下，向含有甲基亚膦酸二烷酯（III)和氯化镁混合物的溶液，低 温下加入盐水，水解甲基亚膦酸二烷酯（III)得到甲基亚膦酸单烷基酯（II)，同时以氯化 镁的水合物沉淀方式除去氯化镁，见式（1)和式（2):
所述低温为-io~io°c。
[0019] 作为本发明进一步的改进，所述的甲基亚膦酸酯类化合物的合成和纯化方法，是 在惰性溶剂中，催化剂存在下，向含有甲基亚膦酸二烷酯（III)和氯化镁混合物的溶液，低 温下加入盐水，以沉淀方式除去氯化镁的水合物而不使甲基亚膦酸二烷基酯（III)水解而 得到纯的甲基亚膦酸二烷酯（III)，所述低温为-40~-15 °C。
[0020] 作为本发明进一步的改进，所述醚类溶剂A组溶剂中的任一种或两种的；或 B组溶剂中的任一种或两种以上；或 A组任意溶剂与B组任意溶剂的组合溶剂； 所述A组溶剂包括二氧六环和四氢呋喃，所述B组溶剂包括甲苯、二甲苯和三甲苯。
[0021] 其中加入B组溶剂有利于后处理，可在反应前期加入，或反应后期再加入。
[0022] 作为本发明进一步的改进，所述惰性溶剂中存在有催化剂，所述催化剂选自季铵 盐或季膦盐，所述催化剂的用量为甲基亚膦酸二烷酯（III)质量的〇. 5-20%。
[0023] 作为本发明进一步的改进，所述的催化剂选自四烷基氯化铵、四烷基溴化铵、三乙 基苄基氯化铵，氯化四烷基膦或氯化三乙基苄基膦，所述烷基选自的链烃。
[0024] 作为本发明进一步的改进，所述盐水，选自卤化金属盐，硫酸盐，硝酸盐或磷酸 金属盐的水溶液，所述盐水溶液的浓度为1%至饱和溶液，优选氯化钠或氯化镁水溶液。
[0025] 作为本发明进一步的改进，所述盐水中溶质的用量为甲基亚膦酸二烷酯摩尔量的 1-2 倍。
[0026] 作为本发明进一步的改进，具体包括如下步骤： 向含有甲基亚膦酸二烷酯（III)和氯化镁混合物的惰性溶剂中，加入催化剂季铵盐或 季膦盐，在低温条件下处理，析出固体，过滤除去固体，对所得滤液进行减压蒸馏即可分离 得到甲基亚膦酸二烷基酯（III)或甲基亚膦酸单烷基酯（II); 其中，当低温条件为-40~-15 °C时，得到甲基亚膦酸二烷酯（III);当低温条件 在-10~10 °C时，得到甲基亚膦酸单烷酯（II)。
[0027] 作为本发明进一步的优选，所述的甲基亚膦酸二烷酯（III)和氯化镁混合物通过 以下方法获得：格式试剂MeMgCl(THF)m与氯化二烷氧基膦在THF中反应得到，见式（3):
[0028] 上述甲基