通过环状α-N-保护的氨基酯形成N-保护的双-3,6-(4-氨基丁基)-2,5-哌嗪二酮的制作方法
【专利说明】通过环状a-N-保护的氨基酯形成N-保护的双-3， 6- (4-氨基丁基）-2，5-脈嗪二酮
[0001]相关申请夺叉引用
[0002] 本非临时专利申请要求美国临时申请序号61/798,016的优先权，其内容在此通 过引用方式并入，仿佛在本文中阐释其全文。
技术领域
[0003] 本发明涉及用于递送活性剂，特别是生物活性剂，的组合物。公开的实施方案属于 化学合成领域，更特别地涉及用于制备取代的哌嗪二酮的改进的合成方法。
[0004] 置量
[0005] 药物递送是向患者给予活性剂的持续问题。用于递送活性剂的传统方法往往严重 受限于生物、化学和物理屏障。一般，这些屏障是通过递送发生时所通过的环境、递送目标 的环境或目标自身施加的。
[0006] 生物活性剂特别容易受损于这些屏障。例如在向人类递送药理学和治疗学试剂 时，屏障由身体施加。物理屏障的实例为在到达目标之前必须穿过的皮肤和各种器官膜。化 学屏障包括但不限于：pH变化，脂质双层和降解酶。
[0007] 这些屏障在口腔递送系统的设计中具有特别的意义。若非因为生物、化学和物理 屏障，例如胃肠（GI)道中变化的pH、强大的消化酶和活性剂不可渗透的胃肠膜，则口腔递 送许多生物活性剂会是向动物给药的选择途径。众多试剂中一般不接受口腔给药的是生物 活性肽，例如降血钙素和胰岛素；多糖，特别是粘多糖，包括但不限于肝素、类肝素、抗生素 和其它有机物。这些试剂在胃肠道中通过加酸水解、酶等致使快速失效或破坏。
[0008] 用于口腔给予易损的药理学试剂的较早的方法依靠共同给予辅助剂（例如，间苯 二酚和非离子表面活性剂如聚氧乙烯油基醚和正-十六烷基聚乙烯醚），来人为增加肠壁 渗透性；和共同给予酶抑制剂（例如，胰腺胰蛋白酶抑制剂、二异丙基氟磷酸酯（DFF)和抑 肽酶），以抑制酶促降解。
[0009] 还将脂质体描述为用于胰岛素和肝素的药物递送系统。参见例如美国专利序 号 4, 239, 754;Patel等人（1976)，FEBSLetters，第 62 卷，第 60 页；和Hashimoto等人 (1979)，EndocrinologyJapan，第 26 卷，第 337 页。
[0010] 然而，由于包括以下的多种原因阻止药物递送系统的广谱使用：（1)系统需要有 毒量的辅助剂或抑制剂；（2)合适的低分子量载体（S卩，活性剂）不可用；(3)系统呈现差的 稳定性和不充分的保存期；(4)系统难以制造；（5)系统不能保护活性剂（载体）；(6)系统 负面地改变活性剂；或（7)系统不能容许或促进对活性剂的吸收。
[0011] 近年来，已将人造混合氨基酸聚合物的微球体（类蛋白）用于递送药物。例如，美 国专利序号4, 925, 673描述含药物的类蛋白微球体载体以及它们的制备和使用方法。这些 类蛋白微球体有用于递送大量活性剂。
[0012] 本领域中仍存在对简单、便宜、易制备并且可递送宽范围活性剂的递送系统的需 求。一类显示希望的递送系统为哌嗪二酮。特别地，3,6-双-取代的哌嗪二酮已显示有效 地穿过肺内层递送生物活性剂。
[0013] 麗述
[0014] 通过以下更为详细描述的化合物和方法满足现有技术的这一需求和其它未满足 的需求。将3,6-氨基烷基-2, 5-哌嗪二酮用作药物赋形剂显现出相当大的希望。如上述， 常常通过氨基酸的环化缩合来合成哌嗪二酮。若氨基酸在其侧链上具有游离氮（例如在赖 氨酸或鸟氨酸中），则常常需要在环化反应之前阻断该氮。以下化合物1示出N-保护的氨 基酸的实例。在适当的条件下环化缩合1则产生化合物2。
[0015]
[0016] 由于在哌嗪二酮形成之后不同合成过程的可能性，合乎期望的是与多种保护基的 相容性。因此，期望可适应多种多样的N-保护基并产生良好产率的N-保护的哌嗪二酮的 合成方法。然而，示出的环化缩合常常需要高温或苛刻的条件，以实现完全环化。另外，它 并非与每个N-保护基相容，所述N-保护基可能是环外氮的进一步衍生化所必须的。
[0017] -些可用的N-保护基包括乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基和其它形成酰胺的保 护基团；氨基甲酸酯保护基（除别的以外，包括苄氧基羰基（Cbz)和叔丁氧基羰基（B0C))。
[0018] 在一个实施方案中，提供用于合成3,6-氨基烷基-2, 5-哌嗪二酮的方法。所述 方法包括将根据下式的环状a-N保护的活性氨基酯加入胺催化剂在有机溶剂中的混合物 中：
[0019]
[0020] 其中&为N-保护的氨基C「Cs烷基，且X为C、S或P。
[0021] 在一个实施方案中，提供用于合成3,6-氨基烷基-2, 5-哌嗪二酮的方法。所述方 法包括，将环状a-N保护的活性氨基酯加入胺催化剂在有机溶剂中的混合物中。在某些实 施方案中，所述方法提供产率大于40% (S卩，40-100%)的3,6-氨基烷基-2, 5-哌嗪二酮。
[0022] 附图简沐
[0023] 图1为反应流程图，其示出通过环状N-羧基酸酐（NCA)中间体形成3,6_氨基烷 基-2, 5-哌嗪二酮的途径的示例性实施方案。
[0024] 图2为条形图，其示出多种有机溶剂的检测结果。
[0025] 图3为条形图，其示出使用温度作为变量的多个实验的结果。
[0026] 图4为条形图，其示出使用加入时间作为变量的多个实验的结果。
[0027] 图5为条形图，其示出使用催化剂水平作为变量的多个实验的结果。
[0028] 图6为条形图，其示出使用特定催化剂作为变量的多个实验的结果。
[0029] 图7为条形图，其示出使用反应时间作为变量的多个实验的结果。
[0030] 详沭
[0031] 应如下理解本文使用的以下术语：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲 丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基以及所有连接异构体认为是（Ci-C；)-烷基。这些可以 被（c「cs)-烷氧基、（c「cs)-卤代烷基、0H、卤素、NH2、N02、SH、烷基一元或多元 取代。
[0032] (C2-Cs)_烯基（除甲基之外）理解为表示具有至少一个双键的以上说明的 (CfC8)-烷基。
[0033] (C2-Cs)_炔基（除甲基之外）理解为表示具有至少一个三键的以上说明的 (CfC8)-烷基。
[0034] (C3-Cs)_环烷基理解为表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。这些基 团可被一个或多个卤素和/或含有N-、0-、P-、S-原子的基团取代和/或可在环上具有含 1、0-、？-、3-原子的基团，例如1-、2-、3-、4-哌啶基，1-、2-、3-吡咯烷基、2-、3-四氢呋喃 基、2-、3-、4_吗啉基。这些还可被（(：「(；)-烷氧基、（(：「(；)-卤代烷基、OlC^NH^NOr 元或多元取代。
[0035] (C6-C1S)_芳基理解为具有6-18个C-原子的芳基。这些基团特别包括以下化合物： 例如苯基、萘基、蒽基、菲基、联苯基。它可以被（(；-(；)-烷氧基、（(；-(；)-卤代烷基、0H、卤 素、NH2、N02、SH、S-(CfCs)-烷基一元或多元取代。
[0036] (C7_C19)-芳烷基为通过（C「CS)-烷基结合至分子的（C6_C1S)-芳基。
[0037] (C「CS) _烷氧基为通过氧原子结合至研究中的分子的（C「CS) _烷基。
[0038] ((；-(；)-卤代烷基是由一个或多个卤素原子取代的（(；-(；)-烷基。
[0039] 在本发明的上下文中，（C3-C1S)_杂芳基表示3-18个C原子的5_