新型金鸡纳碱C-2`衍生物为催化剂制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，涉及到一种金鸡纳碱C-2'衍生物为催化剂，高效 制备手性a-羟基-0 -二羰基化合物的方法。
【背景技术】
[0002] 具有光学活性的a-羟基_二羰基化合物是一类非常重要的结构单元，广泛的 存在于天然产物，手性医药及农药中间体中。值得一提的是，（S)-5_氯-1-氧代茚-2-羟 基-2-羧酸甲酯是农药茚虫威的重要中间体。Davis在1981年首次报道了使用Davis试剂 获得手性a-羟基-0 -二羰基化合物的方法（TetrahedronLett. 1981，22, 4385-4388)，但 是该方法操作繁琐，反应条件较为苛刻，使用过量的手性氧化剂，成本较高，不适合生产应 用。
[0003] 近些年来，科研工作者们报道了大量的不对称合成手性a-羟基0 _二羰基化合物 的方法，这些方法可以分为两大类：a)金属络合物/活性氧体系。b)有机催化剂/活性氧 体系。
[0004] 对于金属络合物/活性氧体系，文献（Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A. 2004, 101,5810 - 5814)首次报道了酒石酸衍生的手性配体与四价Ti配位的金属 络合物，近些年来，冯小明课题组报道的由氨基酸衍生物与Mg配位的金属络合物（Adv. Synth.Catal. 2013, 355, 1924 - 1930)Che报道的salen配体与Fe配位的金属络合物 (Chem.Commun. 2014, 50, 7870-7873)也能获得较好的效果（最高98%ee)。然而，所有 金属络合催化所用催化剂价格昂贵，氧化剂一般都是结构较为复杂的氮杂氧杂环丙烷， 这些因素都限制了上述方法的应用性。有机催化方面，文献W0 03/040083及J.Org. Chem. 2004,69,8165-8167公开了直接用不含金属离子的金鸡纳生物碱及其衍生物为有 机催化剂，有机过氧化物为氧化剂，制备性a-羟基-二羰基化合物的一种方法，其 中氧化产物收率一般为80-90 %，对应选择性一般为50-80%ee。我们课题组自主开发 的芳氧氨基醇类催化剂（Tetrahedron. 2012, 38, 7973 - 7977)，二萜类生物碱高乌甲素 (Synlett. 2009, 16, 2659 - 2662)也有较好的催化效果。金鸡纳碱是金鸡纳树及其同属植物 的树皮中的主要生物碱，廉价易得。然而辛可宁只能得到50%ee的氧化产物，对于廉价易 得的金鸡纳碱进行修饰，得到更高效的有机催化剂，得到更高对应选择性，更广阔的底物适 用范围，尤其是使用同样催化剂高效得到两种不同构型的氧化产物，仍然是一个巨大的挑 战。
【发明内容】
[0005] 本发明属于有机合成技术领域，要解决的技术问题是提供一种手性金鸡纳碱C-2' 衍生物为催化剂，高效制备手性a_羟基_ 0 _二羰基化合物的一种方法。
[0006] 本发明的技术方案如下：
[0007] -种新型金鸡纳碱C-2'衍生物为催化剂制备手性a-羟基-0 -二羰基化合物的 方法，其特征在于，将0 _二羰基化合物、金鸡纳碱C-2'衍生物催化剂与有机过氧化物在有 机溶剂中搅拌反应，反应温度为-70-50°C，优选-20-5°C，反应时间为12-72小时；金鸡纳碱 C-2'衍生物催化剂与0 -二羰基化合物摩尔比为0. 1 % -80 %，优选5-20 %，有机过氧化物 与0 _二羰基化合物摩尔比为1-15,优选为3-6,得到产率不低于85 %，对映体过量选择性 不低于70%ee的手性a-羟基-二羰基化合物；所述的金鸡纳碱C-2'衍生物催化剂 为二氢奎宁衍生物Ia、二氢奎尼丁衍生物Ib、奎宁衍生物Ila或奎尼丁衍生物Ilb，化学式 如下：
[0008]
[0009] 其中，R$H或Me;
[0010] R2为卤素、烷氧基、芳香基、乙硫基、烧氣基或羟基；
[0011] 私为11 或Me;
[0012] 心为苯基、1-萘基或2-萘基。
[0013] 所述的金鸡纳碱C-2'衍生物Ia、lb催化剂的制备方法如下所示：
[0014]
[0015] 在活化试剂存在下，亲核试剂与二氢奎宁或二氢奎尼丁氮氧化物反应，以二氯甲 烷、氯仿或三氟甲苯为溶剂，于20-80°C反应，反应6-48小时，即得金鸡纳碱C-2'衍生物 Ia、lb催化剂；
[0016] 所述的亲核试剂与二氢奎宁或二氢奎尼丁氮氧化物的质量比为0.1-5,活化试剂 与二氢奎宁或二氢奎尼丁氮氧化物的质量比为〇. 1-5 :1 ;所述的亲核试剂为三氯氧磷、叔 丁胺、乙硫醇或氢氧化钠，所述的活化试剂为酸酐、酰氯或苄溴；
[0017] 其中，R2为卤素、烷氧基、芳香基、乙硫基、烧氣基或羟基。
[0018] 所述的金鸡纳碱C-2'Ila、lib衍生物的制备方法如下所示：
[0019]
[0020] 在过硫酸钾、三氟乙酸和硝酸银的存在下，取代硼酸与奎宁或奎尼丁反应，以二氯 甲烷、氯仿或三氟甲苯为溶剂，于-10-80°C反应，反应12-48小时，即得金鸡纳碱C-2'Ila、 lib衍生物；过硫酸钾、三氟乙酸、硝酸银与取代硼酸的质量比为2-6 :0. 5-2 :0. 05-0. 5 : 1-10 ；
[0021] 其中，心为苯基、1-萘基或2-萘基。
[0022] 溴代金鸡纳碱C-2'衍生物Ia，lb催化剂的制备方法的制备方法如下所示：
[0023]
[0024] 使用质量分数40%的HBr为脱甲基试剂，反应温度为80-120°C，反应时间24-48 小时。
[0025] 氯代金鸡纳碱C-2'衍生物Ia，lb催化剂的制备方法如下所示：
[0026]
[0027] 使用三溴化硼为脱甲基试剂，使用卤代烃为溶剂，反应温度为-10-50°C，反应时间 为2-12小时；三溴化硼与金鸡纳碱C-2'衍生物Ia，lb催化剂的质量比为2-10倍量。
[0028] -类金鸡纳碱C-2'衍生物Ila，lib催化剂的制备方法如下所示：
[0029]
[0030] 使用乙硫醇与氢化钠作用，使用DMF为溶剂，反应温度为100-120°C，反应时间 12-24小时。
[0031] 所述的0 _二羰基化合物为Ilia化合物或Illb化合物，制备得到a-羟基化产 物为Illla或Illlb:
[0032]
[0033] 其中：R5为烷基、环烷基、芳环或苄基，n为1或2 ;
[0034] 1?6-馬为氢原子、卤素、烷基、烷氧基或环烷基。
[0035] 所述的有机过氧化物为叔丁基过氧化氢、异丙苯基过氧化氢、双氧水、过氧化尿 素、新戊基过氧化氢或过氧化环己酮。
[0036] 溶剂包括卤代烃、芳香烃、烷烃和醚；
[0037] 卤代烃为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二溴甲烷、1，2-二溴乙烷、1，2-二氯乙烷、三 氯乙烷或三氯乙烯；
[0038] 芳香烃为苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、异丙基苯、二苯甲烷、四 氢萘、三氟甲苯或三氯甲苯；
[0039] 烷烃为石油醚、正己烷、环己烷、C5-C12的直链或支链烷烃烷；
[0040] 醚为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚或 甲基叔丁基醚。
[0041] 本发明的有效性体现在将廉价易得的金鸡纳碱C-2'位进行衍生化，得到一系列 具有更高催化活性的有机催化剂，成功实现了 二羰基化合物的不对称a-羟基化，用有 机过氧化物或双氧水为氧化剂，可以高效得到两种不同构型的a -羟基化产物。
【具体实施方式】
[0042] 下面结合技术方案详细叙述本发明的具体实施例，使本领域的技术人员更好的理 解本发明。
[0043] 实施例1 :2' -溴-二氢奎宁制备（式la, R2为Br，R丨为Me):称取二氢奎宁3. 26g， 溶于45mL氯仿中，冷却至0°C。随后，加入85%质量分数的间氯过氧苯甲酸5. 08g，搅拌半小 时。随后，升至室温，继续搅拌3个小时至反应完全。反应液中加入10% NaOH水溶液直到水 层pH = 10。水相使用氯仿/甲醇=10:1混合液萃取5次。合并有机相并用无水硫酸钠干 燥。悬干溶剂，得到浅黄色固体二氢奎宁双N-0化物（3. 55g，99%产率）。粗品直接用于下一 步反应。称取2. 60g NaHS03，加入20mL lmol/L HC1，搅拌一小时。随后，降温至0°C。将溶于 60mL丙酮的二氢奎宁双N-0化物小心滴加，半小时滴加完全。随后，升至室温，反应混合液 继续搅拌12小时。蒸出丙酮，使用稀氨水调节pH = 9。随后，使用氯仿萃取4次，合并有机 相，使用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离（40%乙酸乙酯，10%甲醇，2% 三乙胺，48%石油醚）得到二氢奎宁单N-0化物2. 5g，产率73%。称取2. 5g二氢奎宁单N-0 化物，溶解在30mL氯仿中，在0 °C下，滴加由15mL氯仿溶解的P0Br3 (8. 59g)，N2保护。搅拌2 小时后升至室温，搅拌过夜。反应结束后，加入30mL氯仿，加入40mL冰水，然后用稀氨水调 节pH = 10。水层用二氯甲烷萃取4次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离（二 氯甲烷/甲醇/三乙胺=25/1/0.1 to 15/1/0.1)得到2'-溴-二氢奎宁1.5g，产率50%。 :H NMR(500MHz,Methanol-d4) 8 7. 88(d, J = 9. 1Hz, 1H),7. 76 (d, J = 0. 7Hz, 1H),7. 50- 7. 37 (m, 2H),5. 58 (d, J = 3. 1Hz, 1H),3. 98 (s, 3H),3. 73 (m, 1H),3. 16 (m, 2H),2. 98 (m, 1H) ,2. 78 (m,,1H),2. 47 (m, 1H),2. 02 - 1. 80 (m, 3H),1. 66 - 1. 50 (m, 2H), L 45 (m, 1H),1. 28 - 1. 23 (m, 2H), 0. 84 (t, J = 7. 4Hz, 3H).
[0044] 实施例2 :2' -溴-6' -羟基-二氢辛可宁丁（式Ia，私为Br，R # H)的制备：
[0045] 称取2'-溴-二氢奎宁（0. 48g)置于25mL三口烧瓶中，加入40%质量分数的氢溴 酸5mL。混合液在110 °C下反应16小时。降温，使用固体NaOH调节pH = 9。混合液用二氯甲烷 /甲醇=15:1混合液萃取4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离（40 %乙酸 乙酯，15%甲醇，2%三乙胺，43%石油醚）得到2' -溴-6' -羟基-二氢辛可宁丁 0. 39g，产 率 85 %。1H NMR (500MHz，Methanol-d4) S 7. 83 (dd，J = 9. 0, 1. 5Hz，1H)，7. 68 (s，1H)，7. 33 ( ddd, J = 9. 2, 2. 6, 1. 2Hz, 1H),7. 24 (d, J = 2. 6Hz, 1H),5. 47 (d, J = 3. 3Hz, 1H),3. 70 (dtd, J =8. 1, 5. 3, 2. 5Hz, 1H),3. 21 - 3. 03 (m, 2H),2. 74 (qd, J = 7. 4, 3. 4Hz, 3H),2. 49 - 2. 36 (m, 1H)，1. 97 - 1. 79 (m, 3H)，1. 62 - 1. 49 (m, 2H)，1. 48 - 1. 38 (m, 1H)，1. 27 (m, 2H)，1. 13 (m, 3H).
[0046] 实施例3:2'-氯-二氢奎宁（式Ia，R2SCl，RiSMe)的制备：0°C下，称取二 氢奎宁单N-0化物0. 34g，加入5mL氯仿，氮气保护下加入0. 61g三氯氧磷。搅拌三十分 钟后，升温至70°C，回流反应2. 5小时。反应结束后，加入冰水15mL，使用氨水调节pH 至10。混合物使用二氯甲烷萃取四次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析分离 (40%乙酸乙酯，5%甲醇，2%三乙胺，53%石油醚）得到2'-氯-二氢奎宁0.30g，产率 83%。虫匪1?(5001抱，]^让&11〇1-(1 4)5 8.00 - 7.82(111，111)，7.64((1，了 = 2.9抱，111)，7.54-7. 34 (m, 2H) ,5.55 - 5. 44 (m, 1H),4. 12 - 3. 88 (m, 3H) ,3.71 (s, 1H),3. 15 (s, 2H),2. 97 (q ,J = 7. 3Hz, 1H),2. 77 (s, 1H),2. 47 (d, J = 12. 4Hz, 1H),L 99 - 1. 76 (m, 3H),1. 22 (t, J = 7. 3Hz, 2H),0. 93 - 0. 77 (m, 3H).
[0047] 实施例4 :2' -羟基-二氢奎宁（式Ia，私为0H，R Me)的制备：称取二氢奎宁单 N-0化物0. 68g，加入2mL氯仿，10mL三氟甲苯，0. 40g固体氢氧化钠。混合物在15°C下搅拌 30分钟，随后，加入1. 30g对甲苯磺酸酐。随后，继续搅拌9小时，直至反应液澄清透明。有机 相浓缩，使用（二氯甲烷/甲醇/三乙胺=25/1/0. 1 to 15/1/0. 1)柱层析分离，得到2'-羟 基-二氢奎宁 〇? 15g(22% 收率 VH NMR(500MHz, Chloroform-d) S 7. 30(s, 1H), 7. 15(dd，J =9. 0, 3. 7Hz, 1H),7. 05 (s, 1H),6. 91 (dd, J = 9. 0, 2. 4Hz, 1H),6. 21 (s, 1H),4. 37 (s ,1H),3. 95 (s, 3H),3. 43 (dd, J = 13.3, 10. 5Hz, 1H),3. 30 (t, J = 9. 0Hz, 1H),3. 10 -2. 99 (m, 1H),2. 89 (d, J = 7. 5Hz, 1H) ,2.77 - 2. 66 (m, 1H) ,2.27-2.11 (m, 2H),2. 04 (d, J = 4. 7Hz, 1H),1. 85 (s, 1H),1. 73 (s, 1H),L 53 - 1. 41 (m, 1H),L 33 - 1. 22 (m, 3H),0. 83 (t, J = 7. 3Hz, 3H).
[0048] 实施例5 :2' -叔丁基氨基-二氢奎宁（式Ia，私为t-BuNH，R Me)的制备：称取 二氢奎宁单N-0化物0. 68g，加入5mL氯仿，20mL三氟甲苯，0. 73g叔丁胺。混合液在15°C 下搅拌30分钟。随后，加入1. 30g对甲苯磺酸酐。混合液继续反应4小时直至溶液变澄 清。有机相浓缩，使用（二氯甲烷/甲醇/三乙胺=15/1/0.1)柱层析分离，得到2'-叔 丁基氨基-二氢奎宁 〇.35g(51% 收率）。虫 NMR(500MHz，Chloroform-d)S7.59(dd，J = 9. 1, 2. 9Hz, 1H), 7. 14 (dd, J = 9. 0, 3. 1Hz, 1H), 7. 06 (s, OH), 6. 83 (s, 1H), 5. 50 (s, 1H), 4. 4 7 (s, 1H), 3. 81 (q, J = 2. 6Hz,