N-叔丁氧羰基-（4s）-（对苯基苯基甲基）-4-氨基-（2r）-甲基丁酸的手性制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种N-叔丁氧羰基-(4S)-(对苯基苯基甲基）-4-氨基-(2R)-甲基 丁酸的手性制备方法。
【背景技术】
[0002]LCZ696是由sacubitril(S卩AHU-377)和缬沙坦组成的复合物，是首个也是唯-- 个在临床试验中疗效显著超越标准治疗药物依那普利（enalapril)的药物，而且表现出更 高的安全性；同时它也是一种首创的双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI)，具有 独特的作用模式，能够增强心脏的保护性神经内分泌系统（NP系统，钠尿肽系统），并抑制 有害系统（RAAS系统，肾素-血管紧张素-醛固酮系统），被认为能够减少衰竭心脏的应变。 该药由诺华研发，于2015年7月7日获得FDA批准，用于射血分数降低的心力衰竭患者，降 低心血管死亡和心衰住院风险，商品名为Entresto。
[0003] 式（2-a)所示化合物是合成AHU-377的中间体，化学名称是：N-叔丁氧羰 基-(4S)-(对苯基苯基甲基）-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，结构式如下：
[0004]
[0005] 专利CN101516831中公开了 一种关于N-叔丁氧羰基-(4S)-(对苯基苯基甲 基）_4_氨基_(2R)_甲基丁酸的合成方法，具体包括将（i-a)与手性催化剂反应，得到 (ii-a)和（ii-b);该方法中使用两种手性催化剂可将非对映异构体的比例提高到88:12以 上，但这两种手性催化剂的价格都非常贵，大大增加了反应成本，不适于工业化生产，反应 路线如下：
[00061
【发明内容】
[0007] 为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种供选择的成本低、纯度好的N-叔 丁氧羰基-(4S)-(对苯基苯基甲基）-4-氨基-(2R)-甲基丁酸的手性制备方法。
[0008] 本发明的目的在于提供一种式（2-a)所示N-叔丁氧羰基_(4S)_(对苯基苯基甲 基）-4-氨基-(2R)-甲基丁酸的手性制备方法，包括，化合物（1)在Pd/C和（S)-苯乙胺参 与下与氢气发生反应制备化合物（2-a):
[0009]
[0010] 所述（S)-苯乙胺的摩尔用量优选是化合物（1)摩尔用量的0. 7-1. 5倍，更优选是 化合物⑴摩尔用量的1. 〇倍。
[0011] 所述钯炭（Pd/c)可用10%Pd/C，所述10%Pd/C的质量是化合物（1)质量的 5% -10%；
[0012]所述氢气的压力是1. 0-10. 0bar(latm=1. 033bar)，优选1. 0-6. Obar，更优选 3. 5-4. Obar；
[0013] 所述反应的温度是25°C-溶剂回流温度，优选40°C-溶剂回流温度，更优选 40°C-60°C，所述溶剂回流温度因选择的溶剂不同而不同；
[0014] 所述反应在有机溶剂参与下进行，例如醇类溶剂、醚类溶剂、烃类溶剂或酯类溶剂 等常用有机溶剂，所述有机溶剂优选是甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃，更优选是乙醇。
[0015] 所述反应结束后得到灰白色固体，所述灰白色固体需进行如下后处理：加入适量 的水、适量的有机溶剂和不少于1当量的无机酸（以化合物（1)的投料量为1当量计）搅 拌，然后过滤除去不溶物得到滤液，滤液静置、分层，收集有机层，最后除去有机层的溶剂得 到产物；所述有机溶剂可以是卤代烃类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂或烷烃类溶剂等常用有机 溶剂，优选是二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃等；所述无机酸优选是盐酸或硫酸。
[0016] 所述化合物（2-a)用乙酸乙酯/庚烷的混合溶剂进行提纯，所述乙酸乙酯/庚烷 的体积比是1:2-1:10,优选是1:4-1:6,更优选是1:4。
[0017] 其中，化合物（1)的合成可参考专利US5217996。
[0018] 研究人员在研究过程中首先以化合物（1)为原料，进行氢化和拆分两步反应制备 化合物（2-a)，其中氢化反应在Pd/C催化下进行，拆分反应以（S)-苯乙胺为拆分试剂，路线 如下：
[0019]
[0020] 研究结果显示，氢化反应后化合物（2-a)与化合物（2-b)的比例是73. 34:26. 66， 拆分后可将化合物（2-a)与化合物（2-b)的比例提高到95. 03:4. 97,该方法虽然在一定程 度上降低了成本，但其总收率只有61. 4%。为了进一步提高反应收率和产物的手性纯度， 发明人进行了大量的实验，并意外的发现，当氢化反应和拆分反应合并为一步进行时（即 本发明提供的反应路线），反应收率大幅提高；且当氢气的压力是3. 5-4.Obar，反应温度是 40°C-6(TC，以（S)-苯乙胺作为拆分试剂，（S)-苯乙胺的摩尔用量是化合物（1)的1.0倍 时，反应效果最好，非对映异构体（2-a)与（2-b)的比例为97. 62:2. 38,收率95. 7% ;通过 乙酸乙酯/庚烷（体积比1:4)混合溶剂进一步纯化后甚至可将非对映异构体（2-a) : (2-b) 的比例提高到99. 97:0.03,几乎不含化合物（2-b)，总收率高达88. 1%。
[0021] 本发明的反应条件简单易操作，所用试剂易得，避免使用昂贵的手性催化剂降低 成本的同时，提高了反应收率，又保证了产品的纯度，适合工业化生产。
【附图说明】
[0022] 图1为化合物（2-a)的HPLC图谱，保留时间约12min的位置是化合物（2-a)，保 留时间约15min的位置是化合物（2-b)，（2-a) : (2-b) = 97. 62:2. 38,且产物中不含其它杂 质。
[0023]图2为化合物（2-a)的HPLC图谱，保留时间约12min的位置是化合物（2-a)，保留 时间约 15min的位置是化合物（2-b)，（2-a) : (2-b) = 99. 97:0. 03。
[0024]图3为化合物⑵的HPLC图谱，保留时间约12min的位置是化合物（2-a)，保留时 间约 15min的位置是化合物（2-b)，（2-a) : (2-b) = 73. 34:26. 66。
[0025]图4为化合物（2-a)的HPLC图谱，保留时间约12min的位置是化合物（2-a)，保留 时间约 15min的位置是化合物（2-b)，（2-a) : (2-b) = 95. 03:4. 97。
【具体实施方式】
[0026] 下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的保护内容不仅限于这些实 施例。
[0027] 下列实施例中所用方法如无特殊说明，均为常规方法。本发明所述的试剂都可以 通过市售购买获得。
[0028] 实施例1 [0029]
[0030] 取化合物⑴（20. 0g，1.0当量）溶于乙醇（50ml)中，加入（s)-苯乙胺（5. 9g， 1. 0当量），10%Pd/C(2. 0g)，于4.Obar的氢气压力下将反应液置于40°C油浴加热搅拌反 应2. 5小时，而后冷却至室温，体系为灰色混悬液，直接过滤，得到灰白色固体，将其置于反 应瓶中，加入水（20ml)，二氯甲烷（80ml)，盐酸（6mol/L，10ml)，室温搅拌1小时，过滤除 去Pd/C，随后体系分液，收集二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得到白色 固体20.lg。HPLC检测，非对映异构体比例为（2-a) :(2-b) = 97.62:2.38。
[0031] 用100ml乙酸乙酯/庚烷（1:4)重结晶提纯，得到白色固体18. 5g