作为c-Met激酶抑制剂的化合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2011年9月9日，申请号为201180043667. 4,发明名称为"作 为c-Met激酶抑制剂的化合物"的中国发明专利申请的分案申请。
[0002] 本申请要求2010年09月12日提交的美国临时申请US61/381995的权益。
技术领域
[0003] 本发明涉及化合物，它们的制备方法，含有该化合物作为活性成分的药物组合物， 治疗与抑制生长因子受体（例如c-Met)蛋白酪氨酸激酶活性相关的疾病的方法，从而它们 可用作抗癌药物，及其作为药物在温血动物（例如人类）中抑制酪氨酸激酶活性的用途。
【背景技术】
[0004] 受体酪氨酸激酶是贯穿细胞膜的大酶，其具有与生长因子结合的细胞外结构域、 跨膜结构域和作为激酶来磷酸化蛋白质中特定酪氨酸残基并因此影响细胞增殖的细胞内 部分。酪氨酸激酶可分类为生长因子受体（例如EGFR、roGFR、FGFR和erbB2)或非受体（例 如c-src和bcr-abl)激酶。这类激酶在常见的人类癌症，例如乳腺癌、胃肠道癌（例如结 肠癌、直肠癌、胃癌）、白血病、卵巢癌、支气管癌、胰腺癌中可异常表达。erbB2的异常活性 与乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌和结肠癌有关。
[0005] c-Met激酶是异质二聚体受体酪氨酸激酶（RTKs)亚科的原型成员，RTKs包括Met、 Ron和Sea。c-Met的抗血管生成和抗增殖的活性使其成为一个有吸引力的靶点。c-Met的内 源性配体是肝细胞生长因子（HGF)，因其体外可以干扰集落的形成又名离散因子（SF)。HGF 是一种衍生化细胞因子，通过自身磷酸化诱导受体活化使得在正常细胞和肿瘤细胞中的受 体依赖信号增加（Sonnenberg 等，J. Cell Biol. 123:223-235, 1993 ;Matsumato 等，Crit. Rev. Oncog. 3:27-54, 1992 ; Stoker 等，Nature 327:239-242, 1987)。已证实抗 HGF 抗体或 者HGF拮抗剂也能抑制肿瘤转移。
[0006] 正常的血管生成在许多生理过程包括胚胎发育、伤口愈合和女性生殖功能的多个 器官中具有重要的作用。不良的或者病理性的血管生成与多种疾病有关，包括糖尿病视网 膜病变、牛皮癣、癌症、风湿性关节炎、动脉粥样化。肿瘤血管生成，新的血管的形成及其渗 透性主要由肿瘤衍生的血管内皮细胞生长因子（VEGF)调节。VEGF至少通过两种不同的受 体起作用々￡6?-1?1$1卜1)和￥￡6?-1?2〇(01?^11^-1)。￥￡6?1(01?受体高度特异性地存在于血 管内皮细胞（Endocr. Rev. 1992, 13, 18 ;FASEB J. 1999, 13, 9)。
[0007] 本发明的基础是，发现了可出人意料地抑制c-Met和VEGF以及其他信号转导激 酶的化合物，其在治疗与细胞增生、血管生成和/或其他信号转导通路有关的疾病，例如癌 症、糖尿病、牛皮癣、风湿性关节炎、卡波西氏病、血管瘤、急性或者慢性肾病、动脉粥样化、 动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、过度疤痕形成和粘连、淋巴水肿、子宫内膜异位、 功能失调性子宫出血和伴有视网膜血管增生的眼病中是有价值的。
[0008] 已经发现如下所述的式I化合物是一类新的具有优良药理学性质的化合物，该类 化合物可抑制蛋白酪氨酸激酶的活性，例如c-Met、VEGFr、EGFr、c-kit、TOGF、FGF、SRC、Ron、 Tie2等。它们也可能是蛋白酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。
[0009] 与本发明结构类似的化合物实例公开于以下文献：W02005117867、W02006108059、 W02007035428、W02007054831、W02008041053、W02008112408、W02010045095。
[0010] 发明概述
[0011] 本发明涉及式I化合物
[0012]
[0013] 其中
[0014] X和Y各自独立地选自0、S ;
[0015] W和Z各自独立地选自0、S、N-R或CH-R ;
[0016] G 选自 C-R、C- (CN)或 N ;
[0017] R选自H、卤素、卤素取代的低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷 氧基、低级烯基、低级炔基、氣基、烷基氣基、烷氧基氣基、环烷基、环烯基、芳基、低级烷基芳 基、杂环基或低级烷基杂环基；
[0018] &、R2、私和1?8各自独立地选自H、卤素、卤素取代的低级烷基、低级烷基、羟基、低 级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基或低级炔基；
[0019] R4、1?5各自独立地选自H、卤素、卤素取代的低级烷基、低级烷基、环烷基、低级烷 基环烷基、环烯基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、芳基、低级 烷基芳基、杂环基、低级烷基杂环基、低级烷基-oc ( = 〇)-、芳基-oc ( = 〇)-、低级烷基芳 基-0C ( = 〇)-、杂环基-0C ( = 〇)-、低级烷基杂环基-0C ( = 〇)-、低级亚烷基芳基-0C (= 〇)-、低级烷基-c ( = 〇)-、芳基-C ( = 〇)-、低级亚烷基芳基-c ( = 〇)-、低级烷基-so2-、芳 基-S02-、低级亚烷基芳基-S02-、低级烷基-N(R)C( = 0)-、芳基-N(R)C( = 0)-或低级亚 烷基芳基-N (R) C ( = 0)-出4和R 5与所连N原子一起形成3-8元的饱和或不饱和环；
[0020] R6、馬和R 9选自H、卤素取代的低级烷基、低级烷基；
[0021] &。选自H、卤素、卤素取代的低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基 烷氧基、低级烯基、低级炔基、氣基、烷基氣基、烷氧基氣基、环烷基、环烯基、芳基、低级烷基 芳基、杂环基或低级烷基杂环基；
[0022] a和c各自独立地选自0、1、2、3或4 ;
[0023] b和d各自独立地选自1、2、3、4或5 ;
[0024] Q环是5-13元的单环、双环或三环基团，该基团可以是饱和或者不饱和的，该基团 可以是芳香或者非芳香的，该基团任选地可含有1-3个独立地选自0、N和S的杂原子；
[0025] 或其药学上可接受的盐。
[0026] 发明详述
[0027] 本发明涉及可抑制蛋白酪氨酸激酶（例如c-Met和VEGF)的新颖化合物，以及所 述化合物在治疗有需要的哺乳动物因过度或者不良血管生成导致的肿瘤、增生、慢性炎症 或血管生成疾病中抑制c-Met或者血管生成的用途。
[0028] 式I化合物中，
[0029] X和Y各自独立地选自0、S ;优选X和Y为0 ;
[0030] W和Z各自独立地选自0、S、N-R或CH-R ;W和Z优选0或N-R ;
[0031] G 选自 C-R、C- (CN)或 N ;优选 C-R 或 N ;
[0032] R选自H、卤素、卤素取代的低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷 氧基、低级烯基、低级炔基、氣基、烷基氣基、烷氧基氣基、环烷基、环烯基、芳基、低级烷基芳 基、杂环基或低级烷基杂环基；优选H、卤素、卤素取代的烷基、低级烷基；
[0033] 札、私、1?3和1?8各自独立地选自H、卤素、卤素取代的低级烷基、低级烷基、羟基、低 级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基或低级炔基；优选H、卤素、卤素取代的低级烷基、 低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基；
[0034] 心和1?5各自独立地选自H、卤素、卤素取代的低级烷基、低级烷基、环烷基、低级烷 基环烷基、环烯基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、芳基、低级 烷基芳基、杂环基、低级烷基杂环基、低级烷基-oc ( = 〇)-、芳基-oc ( = 〇)-、低级烷基芳 基-0C ( = 〇)-、杂环基-0C ( = 〇)-、低级烷基杂环基-0C ( = 〇)-、低级亚烷基芳基-0C (= 〇)-、低级烷基-c ( = 〇)-、芳基-C ( = 〇)-、低级亚烷基芳基-c ( = 〇)-、低级烷基-so2-、芳 基-S02-、低级亚烷基芳基-S0 2-、低级烷基-N(R)C( = 0)-、芳基-N(R)C( = 0)-或低级亚 烷基芳基_N(R)C( = 0)-;优选H、卤素取代的低级烷基、低级烷基、环烷基、低级烷基环烷 基、低级烷氧基、低级烷基-0C ( = 0)-、芳基-0C ( = 0)-、低级烷基芳基-0C ( = 0)-、杂环 基-oc( = 〇)-、低级烷基杂环基-oc( = 〇)-、低级亚烷基芳基-oc( = 〇)-;心和R5与所连 N原子一起形成3-8元的饱和或不饱和环；&和R 5优选地形成环烷基或杂环基；
[0035] R6、馬和R 9选自H、卤素取代的低级烷基、低级烷基；优选H ;
[0036] &。选自H、卤素、卤素取代的低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基 烷氧基、低级烯基、低级炔基、氣基、烷基氣基、烷氧基氣基、环烷基、环烯基、芳基、低级烷基 芳基、杂环基或低级烷基杂环基；优选自芳基，更优选自苯基、取代的苯基，或杂环基；
[0037] a和c各自独立地选自0、1、2、3或4 ;优选0、1或2 ;
[0038] b和d各自独立地选自1、2、3、4或5 ;优选1、2或3 ;
[0039] Q环是5-13元单环、双环或三环基团，该基团可以是饱和或者不饱和的，该基团可 以是芳香或者非芳香的，该基团任选地可含有1-3个独立地选自0、N和S的杂原子；Q环优 选为芳基，更优选自苯基或取代的苯基；或者Q环是5-6元的含有1到3个独立地选自0、N 和S的杂原子的杂芳基，优选为吡啶；
[0040] 或其药学上可接受的盐。
[0041] 本文使用的术语"卤素"，除非另有说明，包括氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
[0042] 本文使用的术语"卤素取代的低级烷基"，除非另有说明，包括1到6个卤素取代的 烷基，例如三氟甲基。
[0043] 本文使用的术语"低级烷基"，除非另有说明，包括1-6个碳原子直链或者支链的 饱和一价烃基基团，包括但不仅限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基 等。
[0044] 本文使用的术语"低级烯基"，除非另有说明，包含如上所定义的低级烷基，它含有 至少一个碳碳双键，例如-ch2-ch= CH2。
[0045] 本文使用的术语"低级炔基"，除非另有说明，包含如上所定义的低级烷基，它含有 至少一个碳碳三键，例如-CH 2-C = CH。
[0046] 本文使用的术语"低级烷氧基"，除非另有说明，包括-0-低级烷基，其中低级烷基 如上所定义，