一种氟氯西林钠新晶型、制备方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种氟氯西林钠新晶型、制备方法及应用，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，所以 分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。即同一物质具有两种或两种以上 的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象（polymorphism)。当物质被溶 解或熔融后晶格结构被破坏，多晶型现象也就消失。
[0003] 药物多晶型现象在固体药物的生产研究中广泛存在，是影响固体药物药效的主要 原因之一。合适的、均一的晶型有利于提高药物的疗效，提高药物的稳定性、降低药物副作 用等。一些药物的新晶型还能够开发出新的固体药物。
[0004] 产品晶型是产品干燥快慢的一个重要因素，不同的晶型产品的干燥时间有可能是 不同的。另外，干燥过程会影响产品质量。干燥温度过低，势必会延长干燥时间。理想的情 况是找到干燥温度和干燥时间的一个平衡，一般的选择是在较高的温度下，在尽可能短的 时间内完成干燥，并能保证产品的质量。
[0005] 氣氣西林纳，化学名称：（2S, 5R, 6R)-6-[[3_(2-氣_6_氣苯基）_5_甲基_1，2_恶 唑-4-甲酰]氨基]-3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸 钠盐。氟氯西林钠是一种内酰胺类抗生素，具有较广的抗菌活性和较强的抗内酰 胺酶的能力，主要用于治疗细菌引起的感染。
[0006]目前，由于对溶剂残留控制的法规要求，在氟氯西林钠的生产制造中，干燥的周期 比较长。产品长时间在高温条件下干燥，对产品的质量有着很大的挑战，因为干燥时间过 长，产品在高温下杂质增加的风险就加大。本发明是在研究过程中意外获得一种新的晶型， 该晶型能够明显地缩短产品的干燥时间，有效降低产品杂质增加的风险。
【发明内容】
[0007] 本发明的第一个目的，是提供一种氟氯西林钠新晶型。本发明的新晶型能够明显 地缩短产品的干燥时间，有效降低产品杂质增加的风险。
[0008] 本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种氟氯西林钠新晶型，其X-射线粉 末衍射图谱，在2 0 = 11. 377°有最强衍射峰即1/10 = 100 ;红外光谱，在792cm\896cm\ 1249cm\ 1323cm\ 1400cm\ 1454cm\ 1508cm\ 1600cm\ 1770cm\2977cm1 和 3367cm1 有 特征吸收
[0009] 在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
[0010] 进一步，所述氯西林钠新晶型的X-射线粉末衍射在2 0 = 5.083°、13. 121°、 15.896。、19.573。、22.348。、29.413。、30.170。、39.800。有特征衍射峰。
[0011] 本发明的第二个目的，是提供一种上述氟氯西林钠新晶型的制备方法。
[0012] 本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种氟氯西林钠新晶型的制备方法， 包括如下步骤：
[0013] (1)按重量份数计，取1份氟氯西林钠，溶解于5~7份酮类溶剂中，过滤，得到溶 液A，控制溶液A的温度在0~15°C;
[0014] (2)按重量份数计，取2~3. 6份醚类溶剂，加入到步骤⑴所得溶液A中，搅拌， 缓慢降温至-5~_15°C，得到溶液B;
[0015] (3)按重量份数计，取1. 2~3. 4份酯类溶剂，在2. 5~4h内加入到步骤⑵所得 溶液B中，搅拌析晶2h，过滤后，真空减压干燥，即得所述氟氯西林钠新晶型。
[0016] 在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
[0017] 进一步，步骤（1)所述酮类溶剂为丙酮。
[0018] 进一步，步骤（2)所述醚类溶剂为异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种，所述搅 拌的时间为30min。
[0019] 进一步，步骤（3)所述酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种或两种。
[0020] 进一步，步骤（3)所述真空减压干燥的压力为-0? 08~-0? 09MPa，温度为45~ 6(TC〇
[0021] 此外，本发明还提供上述氟氯西林钠新晶型的应用，所述氟氯西林钠新晶在制备 用于治疗敏感革兰氏阳性菌所致感染的药物中的应用。
[0022] 在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
[0023] 进一步，所述敏感革兰氏阳性菌包括产酶葡萄球菌和链球菌。
[0024] 进一步，所述感染包括耐青霉素金黄色葡萄球菌所致感染、皮肤和软组织感染、呼 吸系统感染、尿道感染、败血症、重大外科手术过程中的预防感染。
[0025] 本发明的有益效果是：
[0026]1.采用本发明的制备方法获得的新晶型，容易干燥，能够有效地降低产品干燥的 时间，有效降低产品杂质增加的风险，对于控制产品的质量有较好的效果。
[0027] 2.本发明能够缩短产品干燥的时间，因此有利于控制产品的生产成本。
[0028] 3.本发明所获得的产品，粒度较大，有利于进行制剂的生产。
[0029] 4.本发明的制备方法简单，市场前景广阔，有利于工业化生产。
【附图说明】
[0030] 图1为本发明的实施例1的红外图谱。
[0031 ]图2为本发明的实施例1的晶体粉末衍射图谱。
[0032] 图3为本发明的实施例1的热重-微商热重图谱。
[0033] 图4为本发明的实施例1的偏光显微镜图谱。
[0034] 图5为本发明的对比例1的偏光显微镜图谱。
【具体实施方式】
[0035] 以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并 非用于限定本发明的范围。
[0036] 实施例1
[0037](1)取50g氟氯西林钠，溶解于250g丙酮中，过滤，得到溶液A，控制溶液A的温度 在(TC;
[0038] (2)取180g异丙醚，加入到步骤⑴所得溶液A中，搅拌30min，降温至-5°C，得到 溶液B;
[0039] (3)取100g乙酸甲酯，在3h内加入到步骤⑵所得溶液B中，滴加完毕后，搅拌析 晶2h，过滤后，于50°C、-0. 08~-0. 09MPa真空减压干燥，即得所述氟氯西林钠新晶型。
[0040] 由图1所示，在红外光谱中，在 1454cm\ 1508cm\ 1600cm\ 1770cm\2977cm1 和 3367cm1 有特征吸收。
[0041] 其中，在1454cm\ 1508cm1和1600cm1存在苯环骨架振动，792cm1为苯环上三个 相邻=C-H面外弯曲振动，896cm1为噻聘环上N= 0伸缩振动，1249cm1为噻聘环上C= 0伸 缩振动，1323cm1为C-C骨架振动和噻肟环上-CH3的C-H不对称弯曲振动的耦合，1400cm1 为氢化噻唑环上_〇13的CH不对称弯曲振动，1600cm1为苯环骨架振动与C=N伸缩振动耦 合峰，1770cm1为-内酰胺环上C= 0伸缩振动，2977cm1为013的C-H不对称伸缩振动， 3367cm1为N-H伸缩振动。
[0042]由图 2所示，在 2 0 = 11.377° 有最强吸收峰（1/10 = 100)，在 2 0 = 5.083°、 13.121。、15. 896。、19. 573。、22. 348。、29. 413。、30. 170。、39. 800。处也有特征衍射 峰，具体数值如表1所示。
[0043] 表1粉末衍射数据表
[0044]
[0045] 由图3热重-微商热重图谱所示，本发明的氟氯西林钠晶型含1分子的结晶水，结 晶水占总质量的3. 21 %，在180C左右发生分解。
[0046] 由图4所示，本发明的产品为晶体。
[0047] 实施例2
[0048] (1)取50g氟氯西林钠，溶解于350g丙酮中，过滤，得到溶液A，控制溶液A的温度 在 9。。；
[0049] (2)取130g异丙醚，加入到步