灯盏乙素苷元胺基类衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药技术领域，具体设及一类新型的灯盏乙素巧元胺基类衍生物，W 及它的制备方法和在防治由于血栓而导致的一系列疾病的应用，例如屯、肌梗死、老年痴呆 症、脑梗塞等由缺血性损伤引起的其他各种疾病等。
【背景技术】
[0002] 灯盏乙素是菊科短亭飞蓬类植物灯盏花中的一个黄酬类化合物，灯盏花又名灯盏 细辛，别称灯盏菊、上细辛、地顶草、细辛草、东菊等，灯盏花性寒、微苦、甘溫辛，具有散寒解 表、桂风除湿、活血化疲、通经活络、消炎止痛的功效。灯盏花素是从天然植物灯盏花中提取 的黄酬类活性成份，有灯盏甲素、灯盏乙素等的混合物，主要为灯盏乙素（含量占有95%W 上）（陈一岳，王胜涛，曾文珊，朱颖虹，傅咏梅，江涛.灯盏花素对大鼠主动脉肌环的 松弛作用.中药新药与临床药理.1994, 5 (2)，15-19)。上世纪从70年代起灯盏花素制剂就 开始应用于临床，通过近30年的临床应用和广深入的药理研究，其独特的疗效和安全低毒 的特点已得到社会认可，现代药物研究证明，灯盏花素具有增加血流量，改善微循环、扩张 血管、降低血粘度、降血脂、促纤溶、抗血栓、抗血小板聚集等作用，其注射剂和片剂已成为 临床常用药品，在治疗屯、脑血管疾病、风湿性关节炎和中风后遗症等方面有显著的疗效。
[0003] 现代临床研究发现，灯盏花素临床应用过程中生物利用度比较低，一方面是 溶解性差，文献报道灯盏花素在水中的溶解度仅为0. 16mg?mL1(张海燕，平其能， 郭健新，操锋.灯盏花素及其P-环糊精包合物在大鼠体内的药代动力学.药学学 报，2005, 40 (6)，563-567)，其次灯盏花素脂溶性也很差在抑4. 2的PBS溶液中，1〇评 为-2. 56(操锋，郭健新，平其能，邵云，梁静.灯盏乙素醋类前药的合成、理化性质 及降解研究.药学学报，2006, 41 (7)，595-602)。另外研究还发现，灯盏花素生物利用度 比较低的原因除了溶解性差，很难吸收W外，还有一个重要的原因是其主要成分灯盏乙 素在体内很容易代谢，葛庆华等人研究发现不论口服还是静脉给药，灯盏乙素在动物体 内代谢消除速度快，Beagle犬口服绝对生物利用度仅化40 + 0. 19)% (葛庆华，周臻， 支晓逵，马丽丽，陈秀华.灯盏花素在犬体内的药动学和绝对生物利用度研究.中国 医药工业杂志，2003, 34(12)，618-621)，而家犬静注消除半衰期短，为（52±29)min(蒋 学华，李素华，兰辆，杨俊毅，周静.灯盏花素在家犬体内的药代动力学.药学学 报.2003, 38巧)，371-373)。冯芳等人研究了人体口服60mg小剂量灯盏乙素滴丸后的药 动学参数，发现灯盏乙素在体内消除很快，生物半衰期仅为化27±0.58)min(冯芳， 沈于兰.人血浆中痕量灯盏乙素SPE-HPLC/MS/MS的建立及药动学研究.中国药学杂 志.2006, 41 (6)，457)，姚新生等人发现灯盏乙素在小鼠体内大量代谢成为灯盏乙素巧 元6甲基化产物，灯盏乙素巧元6葡萄糖醒酸基化产物along化nXIA，FengQIU，化an ZHU,TieYingZHANG,GeXiaQU,andXinShengYAO,IsolationandIdentificationof TenMet油olitesofBreviscapineinRatUrine,Biol.化arm.Bull. 2007, 30巧），1308- 1316.)，其代谢途径如图3所示。
[0004]因此通过化学方法在灯盏乙素巧元6位引入含有氮原子的胺基侧链，一方面可w提高其水溶性，从而有利于吸收，另一方面由于灯盏乙素巧元6位径基被含氮侧链占据，在 体内可W阻止代谢成6位甲基化或6位葡萄糖醒酸化产物，从而可W提高运些胺基类衍生 物在体内的代谢稳定性，提高其生物利用度。在屯、脑血管疾病药物研究方面，将具有非常重 大的意义。
【发明内容】
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[0005]发明目的：本发明所要解决的技术问题是，克服现有技术灯盏花素生物利用度低， 代谢快，稳定性差的不足，W灯盏乙素为原料经过巧水解、氯甲酸选择性保护巧元4'位和7 位径基、巧元6位选择性酸化、甲酸脱保护从而合成系列具有药用价值且溶解性好、生物利 用度高、不良反应低、用药安全的灯盏乙素巧元胺基类衍生物，本发明另一个目的是提供灯 盏乙素巧元胺基类衍生物的制备方法和其在制备防治血栓疾病药物中的应用。
[0006]技术方案：为了实现W上目的，本发明提供的灯盏乙素巧元胺基类衍生物的通式 如下：
[0007]
[000引其中Ri和R湘同或不同，各自独立的代表C1~CIO的烷基；
[0009]或者Ri代表氨，R2代表吗嘟基、赃晚基、赃嗦基或取代赃嗦基；
[0010]X代表亚甲基或幾基；
[0011]n为1~4的整数。
[0012] 作为优选方案，W上所述的灯盏乙素巧元胺基类衍生物，所述的烷基为甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正下基或异下基。
[0013] 作为优选方案，W上所述的灯盏乙素巧元胺基类衍生物，所述的取代赃嗦基为甲 基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、正戊基、异戊基取代的赃嗦基。
[0014]本发明提供的灯盏乙素巧元胺基类衍生物的制备方法，具体包括W下步骤：
[0015]a、取灯盏乙素1为起始原料，在浓硫酸的催化下，于体积浓度95%乙醇溶液中加 热水解，得到灯盏乙素巧元2,备用；
[0016]
[0017]b、取步骤a得到的灯盏乙素巧元2在丙酬溶液中，与氯甲酸反应得到灯盏乙素巧 元甲酸衍生物3、4、5,其中二酸衍生物4备用；
[0018]
[0019]c、当X=CHz,n= 1，2, 3, 4时，取二胺基化合物首先与氯取代醇反应得到胺基醇化 合物，然后胺基醇化合物在二氯亚讽作用下，经过醇径基氯化得到氯取代胺基边链，备用；
[0020]
[0021] 当X=C0,n= 0时，取二胺基化合物直接与S光气反应得到氯取代胺基边链，备 用；
[0022]
[0023] 当X=C0,n= 1，2, 3, 4时，取二胺基化合物直接与氯取代酷氯化合物反应得到氯 取代胺基边链，备用；
[0024]
[00巧]t取步骤b得到的二酸衍生物4在DMF溶液中，与步骤C得到的氯取代胺基边链 反应得到6备用；
[0026]
[0027] e、取步骤d得到的灯盏乙素巧元化合物化），在盐酸的作用下，脱去甲酸保护基得 到灯盏乙素巧元胺基类衍生物（I)
[0028]
[0029] 作为优选方案，W上所述的灯盏乙素巧元胺基类衍生物的制备方法，，步骤a中所 用的浓硫酸的摩尔浓度为0~3molAv灯盏乙素（1)与95%乙醇的用量比为5g/100ml~ lOg/lOOml，反应溫度为70~90°C;反应时间为12~48小时。
[0030] 作为优选方案，W上所述的灯盏乙素巧元胺基类的制备方法，步骤b中所用的氯 甲酸摩尔当量为1 :2~4 ;反应催化剂为碳酸钟、碳酸钢、氨氧化钟、氨氧化钢等碱，反应催 化剂的摩尔当量为1 :2~4,反应溫度为回流，反应溶剂为丙酬，反应时间为4~12小时。
[0031] 作为优选方案，W上所述的灯盏乙素巧元胺基类的制备方法，步骤C中X=CH2，n =1，2, 3, 4时，氯取代醇当量为1 :1. 2~1.5,反应溫度为回流，反应溶剂为四氯化碳、苯， 反应时间为8~16小时；醇氯化时反应催化剂为S0C12,摩尔当量为1 :5~8,反应溫度为 回流，反应溶剂为四氯化碳、苯，反应时间为6-10小时。
[003引步骤C中X=C0,n= 0时，立光气摩尔当量为1 :1. 5~2. 0 ;反应催化剂为DMF， 摩尔当量为1 :0. 2~0. 8,反应溫度为回流，反应溶剂为四氯化碳、苯，反应时间为10~24 小时；
[0033] 步骤C中X=C0，n= 1，2, 3, 4时，氯取代酷氯摩尔当量为1 :1. 2~2. 0,反应溫 度为回流，反应溶剂为四氯化碳、苯，反应时间为12~24小时。
[0034] 作为优选方案，W上所述的灯盏乙素巧元胺基类的制备方法，步骤d中所用的氯 取代胺基边链的摩尔当量为1 :1. 2~2,反应催化剂为碳酸钟、碳酸钢、氨氧化钟、氨氧化钢 等碱，其摩尔当量为1 :1. 2~2,反应溫度为20°C~30°C，反应溶剂为DMF，反应时间为6~ 24小时。
[0035] 作为优选方案，W上所述的灯盏乙素巧元胺基类的制备方法，步骤e中所用的盐 酸浓度为1. 0~3. 0M，反应溫度为(TC~30°C，反应溶剂为乙酸、二氯甲烧或两种溶剂的混 合溶剂，反应时间为1~6小时。
[0036] 本发明通过大量实验筛选，作为优选方案，W上所述的灯盏乙素巧元胺基类衍生 物（I)的制备方法，步骤a中所用的浓硫酸的摩尔浓度为0~3111〇1/1，作为更优的方案，浓 硫酸的摩尔浓度为3111〇1/1，灯盏乙素（1)与95%乙醇的用量比为5g/100ml~lOg/lOOml， 反应溫度为70~90°C;反应时间为24~48小时，可W更加高效的灯盏乙素水解得到灯盏 乙素巧元。
[0037] 作为更加优选方案，W上所述的灯盏乙素巧元胺基类衍生物（I)的制备方法，步 骤b中灯盏乙素巧元2与K2CO3的摩尔用量比为1:2.2~3.8,灯盏乙素巧元2与氯甲酸的 用量摩尔比为1 :2. 2~3. 5,反应溫度为回流，反应溶剂为丙酬，反应时间为4~12小时。
[0038] 作为更加优选方案，W上所述的灯盏乙素巧元胺基类衍生物（I)的制备方法，步 骤C中X=CH2,n= 1，2, 3, 4时，氯取代醇当量为1 :1. 2~1. 3,反应溫度为回流，反应溶剂 为苯，反应时间为8~14小时；醇氯化时反应催化剂为S0C12,当量为1 :6~7,反应溫度为 回流，反应溶剂为四氯化碳，反应时间为8-10小时。步骤C中X=C0,n= 0时，S光气当 量为1 :1. 2~1. 8,反应催化剂为DMF，当量为1 :0. 4~0. 6,反应溫度为回流，反应溶剂为 四氯化碳，反应时间为14~18小时；步骤C中X=CO,n= 1，2, 3, 4时，氯取代酷氯当量为 1 :1. 4~1. 6,反应溫度为回流，反应溶剂为苯，反应时间为16~20小时。
[0039] 作为更加优选方案，W上所述的灯盏乙素巧元胺基类衍生物（I)的制备方法，步 骤d中所用的氯取代边链当量为1 :1. 4~1. 8,反应催化剂为碳酸钟，其当量为1 :1. 6~ 2. 0,反应溫度为20°C~25°C，反应溶剂为DMF，反应时间为8~16小时。
[0040] 作为更加优选方案，W上所述的灯盏乙素巧元胺基类衍生物（I)的制备方法，步 骤e中反应溶剂为乙酸、二氯甲烧或两种溶剂的混合溶剂，反应催化剂为盐酸，其