左氧氟沙星及氧氟沙星的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种左氧氣沙星及氧氣沙星的制备方法，属于制药技术领域。
【背景技术】
[0002] 左氧氣沙星化evofloxacin)是日本第一制药公司开发的高效、广谱、低毒的抗菌 氣哇诺丽类药物，其化学名为（-)-(S)-9-氣-2, 3-二氨-3-甲基-10-(4-甲基-1-脈嗦 基）-7-氧-7H-化巧并[l，2,3，-de]-[l，4]苯并嗯嗦-6-駿酸（CAS登记号 100986-85-4)。 结构式如下：
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[0004] 左氧氣沙星为氧氣沙星的左旋体，为半水合物，在水中的溶解度为氧氣沙星的十 倍。左氧氣沙星具有卓越的体外活性，比氧氣沙星毒副作用小，安全性大W及良好的药代 动力学性质，广泛应用于呼吸道感染、妇科疾病感染、皮肤和软组织感染、外科感染、胆道感 染、性传播疾病W及耳鼻口腔科感染等多种细菌感染的一种口服或肠胃外用的广谱氣哇诺 丽抗菌药物。本品具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克 雷伯菌属、变形杆菌属、沙口菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革 兰阴性菌有较强的抗菌活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化賊性链球菌等革兰阳性菌 和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。本品为氧氣沙 星的左旋体，其体外抗菌活性约为氧氣沙星的两倍。其作用机制是通过抑制细菌DNA旋转 酶的活性，阻止细菌DNA的合成和复制而导致细菌死亡。
[0005] 氧氣沙星（Ofloxacin)，其化学名为9-氣-2, 3-二氨-3-甲基-10- (4-甲基-1-脈 嗦基）-7-氧-7H-化巧并[l，2,3，-de]-[l，4]苯并嗯嗦-6-駿酸。结构式如下：
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[0007] 氧氣沙星是一种人工合成，广谱抗菌的的氣哇诺丽类药物，它合成于1982年，具 有口服易吸收且快而完全，血药浓度高而持久，药物体内分布广等优点。氧氣沙星为高效 广谱抗菌药，对格兰氏阳性菌（包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌在内）和格兰氏阴性菌 (包括绿賊杆菌）均有较强作用，对肺炎支原体、奈瑟菌、厌氧菌和结核杆菌也有一定活性。
[0008] 左氧氣沙星和氧氣沙星的合成工艺在过去的几十年中在不断的改进提高，最后几 步水解、N-甲基脈嗦取代有了许多不同的方法：
[000引 1、先将做-9, 10-二氣-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氨-7H-化巧并
[1，2, 3-de]-l，4-苯拼恶嗦-6-駿酸己醋或9, 10-二氣-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氨-7H-化 巧并[1，2, 3-de]-l，4-苯拼恶嗦-6-駿酸己醋水解，得到左氧氣駿酸或氧氣駿酸，再与 N-甲基脈嗦进行取代反应得到左氧氣沙星或氧氣沙星。其中水解反应又分为酸性水解和 碱性水解，酸性水解如专利W0200604889、US4777253、CN101519361 及文献Chemical&Phar maceuticalBuiietin, 1984, 32(12), 4907-4903.和Chemical&PharmaceuticalBuiietin,1 987, 35巧)，1896-1902。送条工艺的最大不足是，需要用到大量的冰己酸和硫酸作为溶剂及 试剂，废水较多，设备腐蚀严重，污染较大。碱性水解采用氨氧化钢、氨氧化钟等碱来水解 (巧-9, 10-二氣-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氨比巧并[1, 2, 3-de]-l, 4-苯弓并恶嗦-6-駿 酸己醋或9, 10-二氣-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氨-7H-化巧并[1，2, 3-de]-l，4-苯拼恶 嗦-6-駿酸己醋成駿酸盐，专利CN10659669、W02009035684及文献化urnalofMedicinalC hemitr.，1987, 30(12)，2283-2286.和Tetr址e化on, 2010,化6)，6565-6568.等在水解完成 后，再用酸调pH至酸性，使駿酸盐转化为駿酸再投入缩脈反应。中国专利CN102850376提 到直接使用駿酸盐进行缩脈反应。碱性水解的最大不足是反应过程中会产生居基取代等杂 质，会严重影响左氧氣沙星或氧氣沙星的质量。
[0010] 2、复合酶水解；采用复合酶来完成駿酸醋的水解，确实如中国专利CN101974578 中所述的，条件温和，不需要高温来水解，减少H废的排放，但是存在产率较低及低效率的 问题。
[0011] 3、在环合之前完成N-甲基脈嗦的取代反应；Qiemical&Pha;rmaceuticalBuiietin ，1986, 34 (10)，4098-4102、中国专利CN100412075C，采用N-甲基脈嗦取代后，再环合，最后 水解，送条工艺路线存在过早引入昂贵原料N-甲基脈嗦，从而工业化成本较高。
【发明内容】
[0012] 本发明的目的在于，提供一种左氧氣沙星及氧氣沙星的制备方法。本发明更加简 捷、经济、高效，原料利用率高，收率和纯度高，并且本发明简化了处理步骤，缩短了生产周 期，便于工业化生产。
[0013] 为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：左氧氣沙星的制备方法，采用 (巧-9, 10-二氣-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氨-7H-化巧并[1，2, 3-de]-l，4-苯拼恶嗦-6-駿 酸己醋为原料，在有机溶剂1或水或有机溶剂1与水的混合溶剂中与N-甲基脈嗦发生缩狐 反应，生成左氧氣沙星己醋或左氧氣沙星与左氧氣沙星己醋的混合物；将左氧氣沙星己醋 或左氧氣沙星与左氧氣沙星己醋的混合物再在有机溶剂2或水或有机溶剂2与水的混合溶 剂中，且在酸1或碱1条件下发生水解反应，生成左氧氣沙星。
[0014] 上述的左氧氣沙星的制备方法中，所述的有机溶剂1为N，N-二甲基甲醜胺、二甲 基亚讽或化巧。
[0015] 前述的左氧氣沙星的制备方法中，缩狐反应中，（巧-9, 10-二氣-3-甲基-7-氧 代-2, 3-二氨-7H-化巧并[1，2, 3-de]-l，4-苯拼恶嗦-6-駿酸己醋与有机溶剂1或水或 有机溶剂1与水的混合溶剂的质量比是1 ;〇. 5-3。
[0016] 前述的左氧氣沙星的制备方法中，缩脈反应中，（巧-9, 10-二氣-3-甲基-7-氧 代-2, 3-二氨-7H-化巧并[1，2, 3-de]-l，4-苯拼恶嗦-6-駿酸己醋与N-甲基脈嗦的质量 比为 1 ;〇. 5-3. 5。
[0017] 前述的左氧氣沙星的制备方法中，所述的缩脈反应的反应温度为70~12(TC。
[0018] 前述的左氧氣沙星的制备方法中，所述的有机溶剂2为四氨巧喃。
[0019] 前述的左氧氣沙星的制备方法中，水解反应中，左氧氣沙星己醋或左氧氣沙星与 左氧氣沙星己醋的混合物与有机溶剂2或水或有机溶剂2与水的混合溶剂的质量比为1 ; 1-6。
[0020] 前述的左氧氣沙星的制备方法中，所述的酸1为盐酸或冰己酸或硫酸；所述的碱1 为氨氧化钢或氨氧化钟。
[0021] 前述的左氧氣沙星的制备方法中，水解反应中，所述的酸1或碱1投料比为摩尔比 1. 5-2. 5 ;1。
[0022] 前述的左氧氣沙星的制备方法中，所述的水解反应的温度为30-90°C。
[002引氧氣沙星的制备方法，采用9, 10-二氣-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氨-7H-化巧并 [1，2, 3-de]-l，4-苯拼恶嗦-6-駿酸己醋为原料，在有机溶剂1或水或有机溶剂1与水的混 合溶剂中与N-甲基脈嗦发生缩狐反应，生成氧氣沙星己醋或氧氣沙星与氧氣沙星己醋的 混合物；将氧氣沙星己醋或氧氣沙星与氧氣沙星己醋的混合物再在有机溶剂2或水或有机 溶剂2与水的混合溶剂中，且在酸1或碱1条件下发生水解反应，生成氧氣沙星。
[0024] 上述的氧氣沙星的制备方法中，所述的有机溶剂1为N，N-二甲基甲醜胺、二甲基 亚讽或化巧。
[0025] 前述的氧氣沙星的制备方法中，缩狐反应中，9,10-二氣-3-甲基-7-氧 代-2, 3-二氨-7H-化巧并[1，2, 3-de]-l，4-苯拼恶嗦-6-駿酸己醋与有机溶剂1或水或 有机溶剂1与水的混合溶剂的质量比是1 ;〇. 5-3。
[0026] 前述的氧氣沙星的制备方法中，缩脈反应中，9,10-二氣-3-甲基-7-氧 代-2, 3-二氨-7H-化巧并[1，2, 3-de]-1，4-苯拼恶嗦-6-駿酸己醋与N-甲基脈嗦的质量 比为 1 ;0. 5-3. 5。
[0027] 前述的氧氣沙星的制备方法中，所述的缩脈反应的反应温度为70~120°C。
[002引前述的氧氣沙星的制备方法中，所述的有机溶剂2为四氨巧喃。
[0029] 前述的氧氣沙星的制备方法中，水解反应中，氧氣沙星己醋或氧氣沙星与氧氣沙 星己醋的混合物与有机溶剂2或水或有机溶剂2与水的混合溶剂的质量比为1 ; 1-6。
[0030] 前述的氧氣沙星的制备方法中，所述的酸1为盐酸、冰己酸或硫酸；所述的碱1为 氨氧化钢或氨氧化钟。
[0031] 前述的氧氣沙星的制备方法中，水解反应中，所述的酸1或碱1投料比为摩尔比 1. 5-2. 5 ;1。
[0032] 前述的氧氣沙星的制备方法中，所述的水解反应的温度为30-90°C。
[0033] 与现有技术相比，本发明可W提供一种更加简捷、经济、高效的左氧氣沙星和氧氣 沙星的制备方法，收率能达到87. 9%W上，产品含量达到99. 5%，提高了原料利用率、收率 和纯度；更主要的是本发明总的反应步骤虽然仍然是两步反应，第二步水解反应完全可W 合并在后处理中进行，生产周期缩短一半，彻底消除了水解的废水，废水量减少到1/3左 右。本发明简化了处理步骤，缩短了生产周期，大大减少废水的排放，利于工业化生产。
【具体实施方式】
[0034] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
[0035] 实施例1;左氧氣沙星的制备方法：将20克做-9, 10-二氣-3-甲基-7-氧 代-2, 3-二氨-7H-化巧并[1，2, 3-de]-l，4-苯拼恶嗦-6-駿酸己醋、25克N-甲基脈嗦投 入到250毫升配有回流装置的反应瓶中，然后加入30克二甲基亚讽和5克水，于115°C保温 反应约9小时，待N-甲