一种络氨酸酶抑制剂Foretinib的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种可用于调控蛋白激酶活性的化合物 Foretinib的制备方法。
【背景技术】
[0002] Foretinib是法国Exelixis公司研发的作用于激酶c-Met和VEGFR/KDR的一种 新型的双重络氨酸激酶抑制剂，后续研发权利已转让给葛兰素史克公司。Foretinib是 ATP竞争性的MET抑制剂。其为靶向Met、RON、Axl、VEGFR 口服小分子络氨酸激酶抑制 剂。它以较高的亲和力与MET和VEGFR-2的ATP 口袋相结合，竞争性抑制其活性。临床 前研究显示，Foretinib通过直接影响细胞增殖、抑制肿瘤细胞入侵和血管生成抑制HGF 和VEGF受体介导的肿瘤生长，还可以抑制缺氧和正常氧含量条件下肿瘤细胞的锚定非 依赖生长。Foretinib用于治疗头部和颈部的周期性或者转移性的鳞状细胞癌已经处于 二期阶段，对于乳腺癌、肾癌和胃癌等癌症的治疗已进入临床I Ι/M I期临床阶段，针对肺 癌和肝癌的研究处于I期临床，有着广阔的研发前景。Foretinib的结构式如式1所示：
[0003] 目前国际公开的Foretinib的主要合成工艺有：（1)专利W02005/30140,（2)专利 US2010/81805,（3)专利W02010/56960,（4)专利W02011/9095等，具体合成路线概述如下。
[0004] (1) 2005年法国Exelixis公司公开的世界专利W02005/30140提供了制 备Foretinib的合成路线，合成路线如下所示。其中制备中间体N-(3-氟-4-羟基苯 基）-Ν' -(4-氟苯基）环丙烷-1，1-二甲酰胺得到的产物杂质多直接易行目标产物的纯度 导致最终产物难以纯化，总产率只有5%左右，反应中得到的羟基保护基脱去用到贵金属钯 碳，总成本高，且得到的Foretinib粗品需通过柱层析纯化得到，难以实现工业化生产。
[0005]
[0006] (2)专利US2010/81805,相应的中国专利号为CN102227164,该专利中4-氯-6-甲 氧基-7-[[3-(吗啉-4-基）丙基]氧基]喹啉和N-(3-氟-4-羟基苯基）-Ν' -(4-氟苯 基）环丙烷-1，1-二甲酰胺直接进行缩合时用到贵金属钯催化剂且需要但其保护，且合成 N-(3-氟-4-羟基苯基）-Ν' - (4-氟苯基）环丙烷-1，1-二甲酰胺的方法繁琐，8卩，1，1-环 丙基丙二酸与定量的对氟苯胺反应后，再与4-氨基-2-氟苯酸反应制得，易产生Ν-(4_氟 苯基）-N' -(4-氟苯基）环丙烷-1，1-二甲酰胺的副产物。该路线总收率不足10%，总成 本高，难以放大生产；
[0008] (3)专利TO2010/56960,相应的中国专利号为CN102282134中，4-氯-6-甲氧 基-7- [ [3-(吗啉-4-基）丙基]氧基]喹啉先在叔丁醇钾强碱条件下与2-氟-4-硝基苯 酚缩合，然后铁酸（铵）还原硝基生成氨基，再与酰氯缩合制备Foretinib，其中叔丁醇钾强 碱缩合和其后的铁酸（铵）还原，反应条件较为剧烈，对环境污染较大。此外反应用到贵金 属钯还原，成本高。
[0010] (3)中国专利CN103965104A采用两种方法合成Foretinib，方法一是用1，1_环丙 基二羧酸二乙酯选择性水解后与4-氨基-2-氟苯酚酰胺化后直接与化合物5取代得到化 合物6,化合物6水解后与对氟苯胺反应得到目标产物。
[0012] 方法二是用化合物4与化合物9取代，得到化合物10水解后对氟苯胺酰胺化得到 化合物12,化合物12脱羟基保护基后与N-(3-氯丙基）吗啉发生取代反应得到目标产物。 两种方法中得到的中间体和目标产物副产物多，需多次采用柱层析的方法进行纯化，总收 率低，且柱层析不适宜工业化生产。
[0013]
[0014] 综上所述，在制备Foretinib的过程中存在如下缺陷：原辅材料昂贵，如使用价 格昂贵的钯试剂；或反应条件的局限性导致总产率太低不宜用于工业化生产，如反应路线 较长，副产物多难以纯化等；或反应条件苛刻，环境污染大，如反应中用到叔丁醇钾和铁酸 (铵）还原。
【发明内容】
[0015] 本发明提供一种络氨酸酶抑制剂Foretinib的制备方法，本发明采用价格较为低 廉且易合成或购买的起始原料，反应过程中巧妙运用各种合适的反应试剂提高反应的选择 性和专一性，运用合适的催化剂促进反应的进行减少副产物产生从而提高产率，整个路线 操作简单，产品的收率稳定，纯度高。
[0016] 实现上述目的的具体技术方案如下：
[0017] -种络氨酸酶抑制剂Foretinib的制备方法，包括如下步骤：
[0019] (1)以如式2所示的1，1_环丙基二羧酸二乙酯为原料，在碱的作用下选择性水解、 酸化得到环丙基-1，1-二甲酸单乙酯，环丙基-1，1-二甲酸单乙酯再与如式3所示的对氟 苯胺酰胺化得到如式4所示的化合物；
[0020] (2)将步骤（1)中所得的如式4所示的化合物在有机溶剂介质中，碱的作用下水 解，接着酸化，最后与如式5所示的4-氨基-2-氟苯酚酰胺酰胺化得到如式6所示的化合 物；
[0021] (3)如式7所示的4-氯-6-甲氧基-7-喹啉醇溶于DMF中，在碱的作用下成盐后 再与N-(3-氯丙基）吗啉在催化剂碘化钠或碘化钾作用下发生取代反应得到如式8所示的 化合物；
[0022] (4)将步骤⑵中所得如式6所示的化合物在碱作用下成盐与步骤⑶中所得如 式8所示的化合物在催化剂四丁基溴化铵（TBAB)或苄基三乙基氯化铵（TEBA)或四丁基氯 化铵或四丁基硫酸氢铵作用下发生取代反应，重结晶后得到如式1所示的化合物。
[0023] 步骤（1)中选择性水解的时间为24-48h ;
[0024] 步骤（1)中水解用的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂中的一种，优选氢氧化 锂；
[0025] 步骤（1)中水解用的碱与原料2的摩尔用量比为I : 1
[0026] 其步骤（1)中酰胺化使用的酰化剂为草酰氯或氯化亚砜中的一种；
[0027] 步骤（1)中酰胺化原料2和3的用量比为I : 1 ;
[0028] 步骤（2)化合物4与碱的摩尔用量比为1 : 2-1 : 5
[0029] 步骤（2)化合物4 :酰化剂：三乙胺摩尔用量比比为I : 1 : 1-1 : L 3 : 1 ;
[0030] 步骤（3)中使用的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂，碳酸氢钠，碳酸氢钾中的一种；
[0031] 步骤（4)中加入的化合物7 :催化剂重摩尔用量比为1 : 0· 05-0. 1
[0032] 步骤（4)中取代反应用的碱为碳酸铯，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾中的 一种，优选碳酸铯；
[0033] 步骤（4)中使用的催化剂为四丁基溴化铵（TBAB)，苄基三乙基氯化铵（TEBA)、四 丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种，优选四丁基溴化铵。
[0034] 实现上述目的的具体技术方案如下：
[0035] 本发明以1，1-环丙基二羧酸二乙酯为起始原料，1，1-环丙基二羧酸二乙酯溶于 有机溶剂中，l〇°C左右滴加一种碱溶液，滴毕，35°C左右反应至原料完全，体系再次降温至 l〇°C后酸化，体系用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层干燥过滤，蒸除溶剂后得到油状物， 该油状物中加入四氢呋喃溶液，搅拌下滴加酰化剂和催化量的DMF(二甲基甲酰胺），滴毕， IOmin后开始滴加1个当量三乙胺，之后分批加入对氟苯胺酰胺反应至完全，过滤，滤液蒸 除溶剂后得到的粗品中间体4,该粗品用乙酸乙酯/正己烷重结晶得到纯品中间体4。中间 体4中加入水和THF，加入一定量碱水解、后蒸除溶剂，体系中再加入水、酸化，过滤，虑饼烘 干后投入到四氢呋喃溶液中，加入催化量DMF后滴加酰化剂，滴毕开始滴加三乙胺，之后加 入4-氨基-2-氟苯酚，搅拌直至反应完全，蒸除溶剂，体系用水打浆后过滤，虑饼烘干后得 到纯度较高的中间体6直接用于下步。原料4-氯-6-甲氧基-7-喹啉醇溶于DMF中，往体 系中加入一定量的碱，反应Ih后往体系中加入N-(3-氯丙基）吗啉及一种催化剂，反应至 原料完全后往体系中加入水和二氯甲烷，搅拌，萃取，合并有机层，有机层干燥，过滤，蒸除 溶剂得到中间体8。中间体6溶于一种有机溶剂后加入一种碱，反应一段时间后加入中间体 8及一种催化剂，待原料反应完全后，往体系中加入水和乙酸异丙酯，分层，水层再用乙酸异 丙酯萃取3次，合并有机层，有机层无水硫酸镁干燥后过滤，滤液蒸干得到Foretinib粗品， 该粗品在乙醇/丙酮溶液中重结晶得到纯度彡99%的纯品，总收率44-55%。
[0036] 有益效果：
[0037] (1)本发明避免了现有Foretinib制备方法中用到的贵金属钯及大量酸性化合物 的使用带来的环境污染问题；
[0038] (2)本发明原料既可购买也易于制得，路线简短，避免路线过长带来的产率低，操 作繁琐；
[0039] (3)反应中第一步产物通过乙酸乙酯/正己烷重结晶，产物纯度好，回收率高，避 免柱层析；
[0040] (4)反应中第二步水解后酸化析出的中间体直接反应后得到的产物纯度