一种三氟甲基修饰的（+）-Patulolide C及其制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种三氟甲基修饰的化合物，更具体地涉及一种三氟甲基修饰的 (+)-Patulolide C及其制造方法。
【背景技术】
[0002] 有机氟化学的历史可以追溯到19世纪末。1886年H. Moissan用电解法首次合成 了单质氟，真正意义上开启了氟化学的大门。1896年，F. Swarts等合成了一氟乙酸乙酯， 由此揭开了研究有机氟化学的序幕。此后有机氟化学取得了长足的进步，已经深入医药科 学、生命科学、材料科学等诸多学科，并在工业、医学、航天航空等众多领域得到了日益广泛 的重视和应用。
[0003] 关于含氟生理活性物质的研究则始于1954年。当年，J. Fried等发现9 α -氟代 醋酸可的松比相应的醋酸可的松作为糖皮激素，其消炎活性高10-12倍以上，第一次向人 们展示了将氟原子引入到有机分子中对于改善其生理活性的重要作用。1957年，5-氟尿 嘧啶的合成开创了癌症治疗史上的新局面，让人们再一次领略到氟原子在药物设计中独特 的魅力。如今，众多有机化学家和药物学家投入到相应的工作当中，大量具有生理活性的 含氟有机化合物被合成出来。据最近的一项统计显示，在上世纪80年代之前，每年只有一 到三个含氟药物上市，然而，自从1973年选择性氟化试剂DAST ((Diethylamino) sulfur trifluoride)报道后，1982年后上市的含氟药物数量明显增加（见图1)。
[0005] 2006 年，美国化学会《Chemical&Engineering News》以 Cover Story 的形式介 绍了氟在医药科学中的应用。文中指出，目前上市的农药中有30-40%含氟，而含氟药物 则占到了上市药物的20%。2007年，《Science》发表了有关含氟药物的综述，该文通过从 "Cambridge Structural Database" 和 "The Protein Data Bank" 二个数据库中对含氣化 合物的晶体结构与蛋白质结构的作用分析来说明氟原子对生物活性的影响。
[0006] 2008年，美国康纳尔大学的J. T. Njardarson教授总结了当年世界销售额前200名 的药物，其中含氟药物有33种，占16. 5%。在销量排名前50的药物中，含氟药物则是占到 了 1/5。第一名更是被美国辉瑞公司治疗高脂血、高胆固醇血症的含氟药物LIPIT0R(立普 妥）所占据，其销量为136亿美元，比第二名的美国施贵宝公司的抗血小板药物PLAVIX (保 栓通，86亿美元）多出了 58% (见下表1)。
[0007] 表1. 2008年全球销售额排名前50位药物中的含氟药物*
[0009] *根据美国康纳尔大学J. T. Njardarson教授小组网页原始数据整理
[0010] 大量事实表明，将氟原子或含氟基团选择性地引入有机分子能显著改变原有分子 的生理活性，因此含氟化合物在医药领域得到越来越广泛的利用，这主要是缘于氟原子以 下独特的性质：
[0011] 1、氟原子与氢原子的范德华半径非常接近（rF = 1.47i,rH=丨.20 /V)，使得氟 原子代替分子中的氢原子后整个分子体积变化不大，因而不容易被生物体内的酶受体所识 另IJ，能顺利地代替非氟母体进入生物体的代谢过程，即产生所谓的"伪拟效应"。
[0012] 2、除了氢原子可以被氟替代以外，有机活性分子中的其他一些原子和官能团同样 可以用氟原子或含氟基团来模拟。这就是所谓的"生物等位体"原理。它既可以在几何学 上对另一官能团进行模拟，也可以模拟母体分子的极性和静电荷分布形态。一般来说，生物 标靶分子的结构并不能区分同属的和生物等位体之间的差别。比如，氟原子半径与羟基非 常接近，所以氟原子经常用于模拟羟基，表现出"伪拟效应"。又如，二氟亚甲基是醚氧的等 极体（isopolar)和等体体（isosteric)，在很多场合能替代氧原子，表现出重要的生理特 性。其中一个著名的例子就是将磷酸酯中的氧原子用二氟亚甲基取代，改造后的分子既保 持了原有磷酸酯的生物活性，同时大大增强了其稳定性，从而能发挥更有效的作用。
[0013] 3、氟原子的电负性是所有原子中最高的（C:2.6，H:2. 2，F:4.0)。从微观上讲，分 子中引入氟原子后电子云分布将会发生偏移，使得分子的电子性质、偶极矩和酸碱性等受 到影响，同时邻位基团的反应性也将发生变化。这在宏观上就表现为许多含氟有机化合物 与相应的非氟化合物相比，往往在化学、物理性质上均有很大的改变。从生理学水平看，就 是在代谢过程中含氟底物会以不同于非氟母体的方式与受体结合，从而导致不同的生化反 应，引发不同的代谢过程，使受体不可逆失活。这是很多含氟药物设计的基础。
[0014] 4、许多药物由于代谢降解速度太快，不仅降低了疗效，同时也增加了肝、肾的负 担，限制了其在临床上的应用。有些药物更是在代谢的过程中产生了有毒或能诱导有 机体突变的物质，根本不能应用于临床。而碳-氟键的键能很高（C-F: 115. 7kcal/mol ; C-H:98. Okcal/mol)，而且氟原子很难以正离子或自由基的形式离去，所以不能以断裂 碳-氢键的方式来断裂碳-氟键。因此，在底物特定部位中引入氟原子，能选择性地阻止一 些我们不希望的代谢途径。
[0015] 5、将氟原子引入有机分子常常能增加分子的亲脂性，这就使得含氟化合物在生物 体内对膜、组织的穿透能力增强，从而提高了含氟化合物在生物体内的吸收和传输速度。
[0016] 6、近年来的研究表明，碳-氟键中的氟原子能与分子中的缺电子中心（如酸性的 质子、碳基、氰基等）相互吸引产生氢键等弱相互作用，从而影响分子的构象、与受体的结 合方式以及反应性等。
[0017] 正是由于氟原子的上述特性，含氟有机化合物的应用越来越广泛，对于含氟有机 化合物品种和数量上的需求也越来越大，含氟药物的被关注程度更是与日倶增。
[0018] 然而在自然界中，天然的含氟有机物非常少见，只有在少量的热带和亚热带植物， 以及两种放线菌中分离得到。事实上到目前为止，自然界中发现的含氟有机化合物仅有12 种。因此，向有机分子中选择性地引入氟原子或含氟基团以合成含氟有机物一直是化学家 们孜孜以求的研究领域。
[0019] (+)-Patulolide C 是 Yamada 教授从青霉菌斑（Penicilliumurticae) SI 1R59 中分离得到的。它是一个十二环内酯化合物，且具有非常好的抗菌和抗炎活性。由于 (+)-Patulolide C独特的结构特征及其所表现出的生物活性，化学家对其表现出了极大的 兴趣。早在1992年，以Irie教授为代表的多个课题组利用Yamaguchi内酯化反应实现了 十二环的构建，随后又有多个小组分别利用Mitsunobu内酯化反应、Shiina内酯化反应和 关环复分解反应完成了 Patulolide C的合成。2012年，Steven教授利用稀经的氢化羰基 化-大环内酯化串联反应实现了 Patulolide C的合成。虽然Patulolide C全合成报道较 多，但鲜有人对其构效关系进行研究。
[0020] 众所周知，三氟甲基的强吸电性使得含三氟甲基的有机化合物其代谢稳定性和亲 酯性都得以增强。近年来，三氟甲基也越来越多地出现在药物分子中。因此将三氟甲基引 入到Patulolide C中，无疑也是具有吸引力的。基于对含氟生物活性物质的研究兴趣，我 们设计将三氟甲硫基引入Patulolide C的C(Il)位，利用三氟甲基的立体电子效应，希望 能提高其抗菌和抗炎活性（参见附图2)。
【发明内容】
[0021] 从附图3可以看出，以1，8-辛二醇为起始原料，经过8步反应即可制得化合物 8。于是，我们将1，8-辛二醇与I. 0当量的苯甲酰氯反应，选择性将一端的羟基保护得化合 物1。化合物1在二甲基亚砜中与IBX反应，能以82%的收率得到醛2。醛2无需纯化直 接用于下一步反应，在TBAF的催化下与CF3TMS反应，能以中等的收率得到化合物3。化合 物3在NaH的作用下与BnBr反应，并且以较高的分离收率得到化合物4。在1 %的KOH甲 醇溶液中，化合物4顺利脱除Bz得到化合物5。化合物5经Dess-Martin氧化得到中间体 醛6，醛6经柱层析快速分离后，与乙烯基格式试剂反应，能以两步50 %的收率得化合物7。 化合物7的羟基用Bz保护即可制备关键中间体8。然而，中间体8在队13的作用下，并不 能将苄基脱除，原料没有反应。而使用Me 3SiI脱苄基时，化合物8仍不反应。
[0022] 本发明的发明人在经过大量的条件摸索（反应投料比、温度和反应时间）后，化合 物8均不能有效地脱除苄基。随后，我们重新设计了如下路线（参见图4)。即1，8-辛二 醇与I. 〇当量的TBSCl反应，选择性将一端的羟基保护得化合物9。化合物9经IBX氧化所 得的醛无需纯化，在TBAF的催化下直接与CF 3TMS反应，最后加入2. Oeq的TBAF将TBS完 全脱除得到化合物10。以Et3N为碱，化合物10的伯羟基能顺利地与TBSCl反应，单一的得 到化合物11。这是由于三氟甲基的位阻比较大，阻止了化合物10的仲羟基与TBSCl反应。 在二氯甲烷中，化合物11与丙烯酰氯反应，能以63%的收率得到化合物12。在TBAF和乙 酸的共同作用下，化合物12顺利脱除了 TBS保护基，以64%的收率得到化合物13。化合物 13经Dess-Martin氧化得到中间体醛，经快速柱层析后，与乙烯基格式试剂反应，两步能以 24%的收率得化合物14。这两步产率偏低，是因为中间体醛上的酯基也能和乙烯基格式试 剂反应。最后，化合物14在Grubbs二代催化剂的催化下，我们顺利地利用RCM关环反应合 成了 ll-trifluoromethyl-Patulolide C〇
【附图说明】
[0023] 图1为1957-2006年上市的含氟药物及其占据总体上市药物的份额数据图；
[0024] 图2为由（+)-Patulolide C制得三氟甲基修饰的（+)-Patulolide C的示意图；
[0025] 图3为三氟甲基修饰的（+)_Patulolide C的合成中存在问题的工艺流程的示意 图；
[0026] 图4为本发明的能够顺利得到三氟甲基修饰的（+)-Patul〇lide C的工艺流程图。
【具体实施方式】
[0027] 以下结合实施例来具体描述本发明的三氟甲基修饰的（+)-Patulolide C的制备 过程，但本发明