2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物制备领域，特别地，设及一种2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并 咪挫-2-基）苯并咪挫的制备方法。
【背景技术】
[0002] 替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素II受体（ATI型）括 抗剂。替米沙坦替代血管紧张素II受体与ATl受体亚型（已知的血管紧张素II作用位点） 高亲和性结合。替米沙坦在ATl受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与ATl 受体结合，该结合作用持久。
[0003] 目前替米沙坦主要的合成线路为：
[0005] W4' -漠甲基联苯-2-簇酸醋与正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪挫-2-基） 苯并咪挫反应，生成替米沙坦醋，然后水解生成替米沙坦，重结晶得成品。
[0006] 由W上可知2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪挫-2-基）苯并咪挫为替米沙 坦重要的合成原料，其合成工艺的优化和改进具有重大的意义。
[0007] 现有的一种2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪挫-2-基）苯并咪挫的合成工 艺其路线如下：
[0009] W2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫为起始物，与N-甲基邻苯二胺在多聚憐 酸，或者在N-甲基化咯烧酬、S氯氧憐条件下反应，直接生产目标物。虽然步骤较简单，但 是由于使用了多聚憐酸等粘度较大的物料，导致反应揽拌困难，反应需要较高溫度，一般反 应溫度为150°C左右，且需要反应较长时间。同时反应后处理十分复杂，产物分离困难。需 要重结晶两次W上才能得到符合要求的产品。
【发明内容】
[0010] 本发明提供了一种2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪挫-2-基）苯并咪挫的 制备方法，W解决现有的制备方法反应溫度高、反应时间长、后处理复杂的技术问题。
[0011] 本发明采用的技术方案如下：
[0012] 一种2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪挫-2-基）苯并咪挫的制备方法，包 括W下步骤：
[0013] 1、2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫与酷化剂在20~40°C下酷化得到2-正 丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫；
[0014] 2、2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫与N-甲基邻苯二胺混合，加入有机碱在 30~50°C下反应后，加入有机酸在50~80°C下反应得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基 苯并咪挫-2-基）苯并咪挫。
[0015] 进一步地，步骤1中，2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫和酷化剂在第一溶剂 中，反应1~3小时得到2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫，酷化剂为二氯亚讽。
[0016] 进一步地，2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫与二氯亚讽的摩尔比为1:1. 0~ 1. 4。
[0017] 进一步地，所用第一溶剂为二氯甲烧、四氨巧喃、丙酬、甲苯、N，N-二甲基甲酯胺中 的一种或几种。
[0018] 进一步地，2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫与N-甲基邻苯二胺的摩尔比为 1:0. 9 ~1. 2。
[0019] 进一步地，2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫与有机碱的摩尔比为1:2.0~ 2. 6,有机碱与有机酸的摩尔比为1:1. 5~2. 0。
[0020] 进一步地，步骤2中，将2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫与N-甲基邻苯二 胺加入第二溶剂中，滴加完有机碱后，反应2~4小时，再加入有机酸，反应4~6小时。 [002U 进一步地，第二溶剂为二氯甲烧、四氨巧喃、丙酬、甲苯、N，N-二甲基甲酯胺中的一 种或几种。
[0022] 进一步地，有机碱为=乙胺、二异丙基乙胺、=甲胺、二环己基乙胺中的一种，有机 酸为甲酸、乙酸、下酸、丙酸、下酸、异下酸中的一种。
[0023] 进一步地，N-甲基邻苯二胺为N-甲基邻苯二胺盐酸盐或N-甲基邻苯二胺憐酸盐。
[0024] 本发明具有W下有益效果：上述2-正丙基-4-甲基-6- (1-甲基苯并咪挫-2-基） 苯并咪挫的制备方法，先将2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫酷化制得2-正丙基-4-甲 基-6-甲酯氯苯并咪挫，然后再与N-甲基邻苯二胺反应得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲 基苯并咪挫-2-基）苯并咪挫。上述制备方法反应条件溫和，整个制备反应过程为一锅 反应，中间无需分离提纯，后处理简单，制备得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪 挫-2-基）苯并咪挫纯度高。
[00巧]除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。 下面将参照图，对本发明作进一步详细的说明。
【附图说明】
[00%] 构成本申请的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实 施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
[0027] 图1是本发明优选实施例的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪挫-2-基）苯 并咪挫的制备方法流程图。
【具体实施方式】
[002引 W下结合附图对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可W由权利要求限定 和覆盖的多种不同方式实施。
[0029] 参照图1，本发明的优选实施例提供了一种2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪 挫-2-基）苯并咪挫的制备方法，包括W下步骤：
[0030] SlOO:2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫与酷化剂在20~40°C下酷化得到 2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫。
[0031] S200 :2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫与N-甲基邻苯二胺混合，加入有机 碱在30~50°C下反应。然后再加入有机酸在50~80°C于下反应得到2-正丙基-4-甲 基-6-(1-甲基苯并咪挫-2-基）苯并咪挫。
[0032] 具体反应过程如下：
[0034] 2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫如化学结构式2所示，经过酷化得到如化学 结构式3所示的2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫。2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯 苯并咪挫在步骤S200中得到最终产物。其中在步骤S200中包括2-正丙基-4-甲基-6-甲 酷氯苯并咪挫在有机碱的作用下先反应生成如化学结构式4所示的中间体，中间体在有机 酸的作用下关环生成2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪挫-2-基）苯并咪挫。本发明 的制备方法，虽然有两步反应，但实际反应为一锅法，中间体过程无需分离提纯，简化了生 产流程，提高了生产速度。而且反应条件溫和，反应速度较低。
[0035] SlOO步骤中为酷胺化反应，溫度过低反应时间过长；溫度过高，反应迅速，但产生 的杂质较多，不利于终产品的纯化，因此反应溫度为20~40°C。
[0036]S200步骤中2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫与N-甲基邻苯二胺混合在 30~50°C下反应迅速，且溫度易于控制，产生的杂质也较少。而后续加入有机酸反应，反应 溫度为50~80°C，，该反应如溫度偏低，反应较难进行，溫度过高副反应较多，因此控制在 50~80°C条件下反应。
[0037] 本发明具有W下有益效果：上述2-正丙基-4-甲基-6- (1-甲基苯并咪挫-2-基） 苯并咪挫的制备方法，先将2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫酷化制得2-正丙基-4-甲 基-6-甲酯氯苯并咪挫，然后再与N-甲基邻苯二胺反应得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲 基苯并咪挫-2-基）苯并咪挫。上述制备方法反应条件溫和，整个制备反应过程为一锅 反应，中间无需分离提纯，后处理简单，制备得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪 挫-2-基）苯并咪挫纯度高。
[0038] 可选地，步骤1中，2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫和酷化剂在第一溶剂中， 反应1~3小时得到2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫，酷化剂为二氯亚讽。采用 二氯亚讽进行酷化，反应条件溫和，反应效率高。反应时间优选为2小时，反应溫度优选为 25r。
[0039] 可选地，2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫与二氯亚讽的摩尔比为1:1.0~ 1. 4。优选为1:1. 2。2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫与二氯亚讽摩尔比较低，则2-正 丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫反应不完全；2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫与二氯 亚讽过高则不利于后续反应W及产品后处理，且浪费二氯亚讽。 W40] 可选地，所用第一溶剂为二氯甲烧、四氨巧喃、丙酬、甲苯、N，N-二甲基甲酯胺中的 一种或几种。
[0041] 可选地，2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫与N-甲基邻苯二胺的摩尔比为 1:0.9~1.2。优选为1:1。N-甲基邻苯二胺过少2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫反 应不完全，过多则杂质增加。
[0042] 可选地，2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫与有机碱的摩尔比为1:2.0~ 2. 6,优选1:2. 4,有机碱过少则反应不完全，过多则增加后面有机酸的用量，且后处理困难。 2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫与有机酸的摩尔比为1:3. 6~4. 6,优选1:4. 2,酸偏 少则不反应不完全，过多则增加后处理难度。 阳0创可选地，步骤2中，将2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫与N-甲基邻苯二胺 加入第二溶剂中，滴加完有机碱后，反应2~4小时。时间少于2小时，则反应不完全；高于 4小时则产品杂质增加。再加入有机酸，反应4~6小时。时间少于4小时，则反应不完全； 高于6小时则产品杂质增加。 W44] 可选地，第二溶剂为二氯甲烧、四氨巧喃、丙酬、甲苯、N，N-二甲基甲酯胺中的一种 或几种。优选二氯甲烧。
[0045] 可选地，有机碱为=乙胺、二异丙基乙胺、=甲胺、二环己基乙胺中的一种，有机酸 为甲酸、乙酸、下酸、丙酸、下酸、异下酸中的一种。优选为=乙胺。进一步地，当有机酸为乙 酸时，S乙胺与乙酸的摩尔比为1:1. 5~2.0,优选1:1.8。
[0046] 可选地，N-甲基邻苯二胺为N-甲基邻苯二胺盐酸盐或N-甲基邻苯二胺憐酸盐。 阳047] 实施例1 W4引 1、化合物3的制备
[0049] 向玻璃反应蓋中加入2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫5. 00kg，二氯