一种三氮唑醇芳杂环醚类衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药化合物技术领域，具体地说，涉及一种三氮唑醇芳杂环醚类衍生 物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 随着肿瘤发病率的持续增加、骨髓和器官移植手术的广泛开展以及免疫抑制剂和 广谱抗生素使用的大幅增加，使得深部真菌感染在临床上成为越来越普遍的问题。系统性 深部真菌感染严重危及患者生命，死亡率高达50%以上，但就目前临床应用的抗真菌药物 而言，存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，有效的抗真菌药物特别是抗深部真 菌药物十分缺乏，远不能满足治疗需要。现有的抗真菌药物主要有多烯类、氮唑类、烯丙胺 类和新近发展起来的棘白菌素类。考虑到现有的抗真菌药物存在抗菌谱窄、毒性较大、耐药 性问题等，所以临床上急需要新的、更理想的抗真菌药物。
[0003] 中国专利文献CN201510106679. 7,公开了一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和 应用，中国专利文献CN201310034677. 2,公开了新型三氮唑抗真菌化合物、其药物组合物及 其制备方法和用途，中国专利文献200410016186. 6,公开了一种3-取代哌嗪三氮唑醇类抗 真菌化合物及其盐类，但至今还未见有关三氮唑醇芳杂环醚类化合物及其抗真菌活性的报 道。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种抗真菌效果显著的三氮唑醇芳 杂环醚类化合物及其制备方法和应用。
[0005] 在本发明的第一方面，提供了一种抗真菌的三氮唑醇芳杂环醚类化合物，其化学 结构通式如式（I)所示：
[0006]
[0007]其中：
[0008] A代表N或CH，
[0009] B代_
[0010] RJPR2代表Η或卤素原子，
[0011] R3代表Η或CH3，
[0012] R6代表H、一P(0) (OH) 2及其形成的无机盐或氨基酸盐、一CH2-0-P(0) (0!1)2及其 形成的无机盐或氨基酸盐，
[0013] X代表 0 或S，
[0014] R4代表噻唑环、六元含氮杂环或含氟取代的六元含氮杂环，所述的六元含氮杂环 可以含一个或两个氮原子，
[0015] R5基团代表卤素、氰基、杂环或取代杂环、苯环或取代苯环，所述的杂环选自吡啶、 嘧啶、哒嗪、吡嗪、噻唑、噻吩、呋喃、吡唑、吡咯、咪唑、三氮唑和噁唑，所述的取代杂环或取 代苯环的取代基可位于环的各个位置，可以是单取代或多取代，所述的取代基选自a)、b)、 c)、d)和e):
[0016] a)卤素，所述的卤素为F、Cl、Br或I，
[0017] b)吸电子基团，所述的吸电子基团为氰基、硝基、三氟甲基、乙酰基或甲磺酰基，
[0018] c) 1-6个碳原子的低级烷基或卤素取代的低级烷基，
[0019] d) 1-6个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基，
[0020] e)氨基、1-6个碳原子的烷酰氨基或卤素取代的烷酰氨基。
[0021] 作为本发明的一个优选例，所述的1-6个碳原子的低级烷基或卤素取代的低级烷 基选自甲基和三氟甲基；
[0022] 作为本发明的一个优选例，所述的1-6个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级 烷氧基选自甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟乙氧基；
[0023] 作为本发明的一个优选例，所述的1-6个碳原子的烷酰氨基或卤素取代的烷酰氨 基选自乙酰氨基和三氟乙酰氨基，所述的1-6个碳原子的烷磺酰氨基或卤素取代的烷磺酰 氨基选自甲烷磺酰氨基和三氟甲烷磺酰氨基。
[0024] 作为本发明的一个优选例，所述的A代表N，B代_
X代表0,进一步优 选地，R6代表H。
[0025] 作为本发明的一个优选例，所述的A代表CH，B代_
X代表0,进一步优 选地，R6代表H。
[0026] 作为本发明的一个优选例，所述的A代表N，B代_X代表0。 !
9
[0027] 作为本发明的一个优选例，所述的A代表N，B代_
(代表0。
[0028] 作为本发明的一个优选例，所述的A代表N，R4代表噻唑环，X代表0。
[0029] 作为本发明的一种【具体实施方式】，所述的三氮唑醇芳杂环醚类化合物是消旋体、R 型异构体或S型异构体。
[0030] 作为本发明的一个优选例，所述的三氮唑醇芳杂环醚类化合物选自：
[0031] 1_ (5_ (4_ 氛基苯基）吡啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 4_ 二氣苯基）_3_ (1H-1, 2, 4_ 二氣 唑-1-基）丙基-2-醇、
[0032] 1-(5_ (4_氛基苯基）_3_氣P比啶基_2_氧基）_2_ (2, 4_二氣苯 基）-3-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丙基-2-醇、
[0033] 1-(5_ (4_二氣甲氧基苯基）R比啶基_2_氧基）_2_ (2, 4_二氣苯 基）-3-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丙基-2-醇、
[0034] 1-(5_ (3_氣_4_二氣甲基苯基）P比啶基_2_氧基）_2_ (2, 4_二氣苯 基）-3-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丙基-2-醇、
[0035] 1-(5-(4-三氟甲氧基苯基）嘧啶基-2-氧基）-2-(2,4-二氟苯 基）-3-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丙基-2-醇、
[0036] 1- (2- (4-氰基苯基）吡啶基-5-氧基）-2- (2, 4-二氟苯基）-3- (1H-1，2, 4-三氮 唑-1-基）丙基-2-醇、
[0037] 1-(2_ (4_二氣甲氧基苯基）R比啶基_5_氧基）_2_ (2, 4_二氣苯 基）-3-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丙基-2-醇、
[0038] 1-(2_(4_ 氣苯基）吡啶基 _5_ 氧基）_2_(2, 4_ 二氣苯基）_3_(1H-1, 2, 4_ 二氣 唑-1-基）丙基-2-醇、
[0039] 1- (2- (4-三氟甲基苯基）嘧啶基-5-氧基）-2- (2, 4-二氟苯基）-3- (1H-1，2, 4-三 氮唑-1-基）丙基-2-醇、
[0040] 1-(5-(4-三氟甲氧基苯基）吡嗪基-2-氧基）-2-(2,4-二氟苯 基）-3-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丙基-2-醇、
[0041] 1-(6-(4-氟苯基）哒嗪基-3-氧基）-2-(2, 4-二氟苯基）-3-(1Η-1，2, 4-三氮 唑-1-基）丙基-2-醇、
[0042] (2R, 3R) _3_ (5_ 氣P比啶 _2_ 氧基）_2_ (2, 5_ 二氣苯基）-1- (1H-1, 2, 4_ 二氣 唑-1-基）丁基-2-醇、
[0043] (2R, 3R) _3_ (5_ 氛基P比啶 _2_ 氧基）_2_ (2, 5_ 二氣苯基）-1- (1H-1, 2, 4_ 二氣 唑-1-基）丁基-2-醇、
[0044] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_二氣甲氧基苯基）啦啶基_2_氧基）_2_ (2, 5_二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0045] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_二氣乙氧基苯基）吡啶基_2_氧基）_2_ (2, 5_二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0046] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_ 氛基苯基）_3_ 氣P比啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 5_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0047] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_ 乙醜基苯基）P比啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 5_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0048] (2R, 3R) _3_ (5_ (苯基）P比啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 5_ 二氣苯基）-1- (1H-1, 2, 4_ 二 氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0049] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_ 甲基苯基）P比啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 5_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0050] (2R, 3R) _3_ (5_ (B比啶-3-基）B比啶基-2-氧基）_2_ (2, 5_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0051] (2R, 3R) _3_ (5_ (2_ 氛基噻吩 _4_ 基）啦啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 5_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0052] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_ 氛基苯基）P比啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 5_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0053] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_ 氣苯基）啼啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 4_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0054] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_ 二氣甲基苯基）P比啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 4_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0055] (2R, 3R) _3_ (5_ (2_氛基吡啶基_5_基）吡啶基_2_氧基）_2_ (2, 4_二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0056] (2R, 3R) _3_ (5_ (啼啶 _5_ 基）P比啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 4_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0057] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_二氣甲氧基苯基）P比啶基_2_氧基）_2_ (2, 4_二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0058] (2R, 3R) _3_ (5_ (噻挫 _2_ 基）P比啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 4_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0059] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_ 氣苯基）P比啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 4_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0060] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_甲横醜基苯基）啦啶基_2_氧基）_2_ (2, 4_二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0061] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_ 硝基苯基）P比啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 4_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0062] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_ 甲氧基苯基）P比啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 4_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0063] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_ 氛基苯基）P比啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 4_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0064] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_乙醜氛基苯基）啦啶基_2_氧基）_2_ (2, 4_二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0065] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_二氣乙醜氛基苯基）吡啶基_2_氧基）_2_ (2, 4_二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0066] (2R, 3R) _3_(5_ 氛基吡啶基 _2_ 硫代）_2_(2, 4_ 二氣苯基）-I-(1H-1, 2, 4_ 二氣 唑-1-基）丁基-2-醇、
[0067] 4-(6-(((33,5幻-5-((1!1-1，2,4-三氮唑-1-基）甲基）-5-(2,4-二氟苯基）四氢 呋喃-3-基）甲氧基）吡啶-3-基）苯甲腈、
[0068] 4- (6- (1- (2, 4-二氟苯基）-2- (1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）乙氧基）吡啶-3-基） 苯甲腈、
[0069] 2-(2, 4-二氯苯基）-1-(1H-咪唑-1-基）-3_ (5-(4-三氟甲基苯基）