用于制备氨基芳基硼酸和氨基杂芳基硼酸以及酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及从式（V)的二烷基缩酮衍生物开始
[0002]
[0003] 以高产率制备氨基芳基硼酸和氨基杂芳基硼酸及其式（I)的酯的方法
[0004]
【背景技术】
[0005] 硼酸衍生物广泛使用于有机合成中用于碳-碳键的形成。在Suzuki偶联中，芳 基卤化物和硼酸芳基或乙烯基酯或硼酸使用Pd(PPh3)4进行偶联（N.Miyaura,T.Yanagi 和A.SuzukiSynth.Commun. 1981,11,513)。三氟甲磺酸芳基酯也是有效的偶联搭档 (T.Ohe，N.Miyaura和A.SuzukiJ.Org.Chem. 1993, 58, 2201) 〇
[0006] 硼酸衍生物已经在天然产物合成（P.Rocca等Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7919)、材料合成（J.P.Sauvage等TetrahedronLett. 1993, 34, 5125)、多 (亚芳基）聚合（Τ·I.Wallow等·J.Am.Chem.Soc. 1991，113, 7411)以及低聚芳烃液晶制备 (J.W.Goodby等.J.Mater.Chem. 1993, 3, 821)的过程中使用。这种化学作用的一个重要特 征为硼酸一般而言是相对无毒的且是空气和湿气稳定的化合物。
[0007] 有机芳基硼酸、杂芳基硼酸及其衍生物可以通过以下不同的合成路径来获得： 双（频哪醇合）二硼（B2pin2)与芳基卤化物和乙烯基卤化物的交叉偶联（Miyaurap硼 化反应）或者通过使用硼酸三烷基酯的芳基锂或芳基镁化合物的转化然后通过酸水解 (T.Leermann,F.R.Leroux,F.ColobertOrg.Lett. 2011, 13, 4479-4481) 〇
[0008] 然而，上述用于制备有机芳基硼酸和杂芳基硼酸的合成方法存在一些限制，主要 在于存在一些与所使用的反应条件不相容的官能团。例如，氨基基团的存在可干扰有机金 属化合物的形成。因此应用多种合成方案、使用不同的氨基保护基团以制备氨基芳基硼酸 和氨基杂芳基硼酸以及酯。
[0009] 美国专利申请2008/269523A1描述了使用二苯甲酮将溴氨基芳基和溴氨基杂芳 基基质保护为亚氨基衍生物的可能性。
[0010] 可替代地，CN102367260A描述了使用溴氨基杂芳基化合物的叔-丁基氧基羰基衍 生物（t-B0C衍生物）的可能性。
[0011] 此外，氨基基团还可以被保护为N，N-二苄基衍生物或N，N-三甲基硅烷基衍生 物，所述N，N-二苄基衍生物为通过催化加氢可以去除的官能团（参见US7196219B2)，所述N，N-三甲基硅烷基衍生物在湿气下不稳定（TetrahedronLett. 2003, 44 (42)，7719-7722)。
[0012] 不幸的是，按比例放大的上述这些合成方法具有一些重大的缺点，因为以千克的 规模进行操作，从来不可能获得US2008/269523A1所描述的总产率（即38-66 % )，而在 为了获得高于90%的转化率进行的非常长的反应时间（数天）下只有相当低的产率（约 2-10% ) 〇
[0013] 与在US2008/269523A1中描述的缺乏再现性相关联的主要问题是由于亚氨基衍 生物的形成；事实上，在上述专利申请的实施例1-10中描述的二苯甲酮和氨基芳基或氨基 杂芳基衍生物之间的反应产生非常低的产率。
[0014] 已经考虑其它参数用于解决该问题，如水的存在，所使用的催化剂和溶剂。特别 的，水的存在为已知的用于制备亚氨基衍生物的关键，因为水的存在可以对反应的平衡产 生负面影响。
[0015] 在较大规模下较长的反应时间也可以说明较低/变化的产率，因为苛刻反应条件 的长时间应用可以明显地导致降解。
[0016] 虽然对于该意料不到的行为的原因并不是完全清楚，为了在较大规模下（kg或 mt)获得合理的反应速率而不牺牲所描述的方法的益处，而需要改善在US2008/0269523A1 中所描述的方法。
[0017] 最后，在CN102367260A中描述的保护试剂碳酸二叔丁基酯已知为强毒性（如果吸 入致命）、易燃、在湿气下不稳定，这使得其特别不适合于工业使用。
[0018] 因此，需要提供在大规模下以高产率制备氨基芳基硼酸和氨基杂芳基硼酸的改进 方法，所述方法使用无毒性且易于处理的试剂。
【发明内容】
[0019] 现已出乎意料地发现用于制备溴氨基芳基化合物或溴氨基杂芳基化合物的亚氨 基衍生物的新合成方法，所述方法以高产率提供相应的硼酸和酯。
[0020] 本发明的方法公开于以下的示意图中。
[0021]
[0022] 因此本发明的目标为用于制备氨基芳基硼酸和氨基杂芳基硼酸及其式（I)的酯 的方法，
[0023]
[0024] 其中
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I示芳基或杂芳基基团；
[0026] R2选自H、Cl、F、CfC3烷基和CfC3烷氧基：优诜R。为H。
[0027]R选自H、C「C2烷基或与其它R-起形成式
的环；
[0028] 其中馬为Η或CfC3烷基。
[0029] 所述方法包括下式（V)的二烷基缩酮衍生物，
[0030]
[0031]其中RiSCfQ烷基；
[0032] R5和R6为芳基；
[0033] 与式（II)的溴氨基芳基化合物或溴氨基杂芳基化合物之间的缩合反应
[0034]
[0035] 其e
:2如上所定义，
[0036] 以提供相应的式（III)的溴亚氨基衍生物，
[0037]
[0038] 其c
和R2、馬和R6如上所定义。
[0039] 如本文所用的术语"Q-CJI基"是指具有1至3个碳原子的直链或支链烷基并包 括正丙基和异丙基、乙基和甲基。
[0040] 术语"C「CJ|基"是指具有1-2个碳原子的烷基并包括乙基和甲基。
[0041] 根据本发明的术语"芳基"是指芳香族单碳环和多碳环体系，其中在多环体系中的 各个碳环可以通过单键彼此稠合或连接。合适的芳基包括，但不限于，苯基、萘基和联苯基。 [0042] 根据本发明的术语"杂芳基"是指4至8元单环，其包括碳原子和一个或多个杂原 子，所述杂原子选自N、0和S。合适的杂芳基基团包括，但不限于，P比啶、P比嗪、咪唑、P比挫、 吡喃、三唑。
[0043] 根据现有技术的公知方法可以获得式（V)的二烷基缩酮衍生物，如例如在Greene Τ·W.等的ProtectinggroupsinOrganicsynthesis,Wiley,ThirdEdition.中描述的方 法。
[0044] 通常地，二烷基缩酮衍生物通过式R5R6C= 0的酮与式HC(0?) 3的原甲酸三烷基酯 (任选地在酸催化剂的存在下）的反应而获得，其中&、馬和R6如上所定义。
[0045] 根据本发明的实施方案，浓度在1. 5mol/l和3. 5mol/l之间，优选大约2. 5mol/l 的酮（优选二苯甲酮）与相对于所述酮摩尔比在1.0和2.0之间，优选摩尔比为1.5的原 甲酸三烷基酯（优选原甲酸三甲基酯或原甲酸三乙基酯），任选地在酸催化剂的存在下反 应。
[0046] 本领域技术人员已知的任何酸化合物可以用作酸催化剂。酸催化剂的实施例为 硫酸、盐酸、磺酸（如对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸铁盐）、或酸性离子交换树脂（如 Serolit红H+)。
[0047] 根据本发明的优选的酸催化剂为对甲苯磺酸一水合物。
[0048] 根据本发明的方法，该反应可以在有机溶剂（优选式RfOH的醇溶剂或溶剂的混 合物）中，在40°C至150°C之间的温度下（优选在回流温度下）进行1至5小时之间的一 段时间。
[0049] 在上述反应中使用的溶剂的混合物优选为醇溶剂和有机溶剂的混合物，所述醇溶 剂更优选为式RfOH的醇，其中&如上所定义，所述有机溶剂如直链，环状或支链烃，直链或 环状（聚）醚或酯，优选甲苯、1，4_二噁烷、二甘醇二甲基醚或二甲苯。
[0050] 根据本发明的还更优选的实施方案，该保护反应在介于3和2之间的体积比的式 札-OH的醇溶剂和甲苯的混合物中进行。
[0051] 本发明的式（V)的二烷基缩酮衍生物可以被分离或者在下一步骤中可以直接使 用而无需进一步纯化。优选地，所述衍生物不被分离而之后通过蒸馏潜在的未反应的起始 材料和所述醇溶剂而去除，所述二烷基缩酮衍生物与式（II)的溴氨基芳基化合物或溴氨 基杂芳基化合物直接缩合。
[0052] 根据本发明，所述酮和所述式（II)的溴氨基芳基化合物或溴氨基杂芳基化合物 之间的摩尔比在〇. 75和2之间，优选在1和1. 25之间。
[0053] 根据本发明的实施方案，缩合反应在有机溶剂中（优选选自四氢呋喃、甲基四氢 呋喃、甲苯、1，4-二噁烷、己烷、环己烷、庚烷和/或它们的混合物的非质子溶剂），在温度介 于70°C和140°C之间（优选在100_120°C之间）进行。
[0054] 根据本发