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【主权项】
1. 一个可溶性融合分子包含： a) 至少包含生长激素促分泌素受体（GHS-Rla)的以下部分之一：i)N-端区域，ii)胞 外环状结构1，iii)胞外环状结构2,连接到 b) 融合部分。2. 如权利要求1所述的可溶性融合分子，其中a)至少包含GHS-Rla的i)N-端区 域，ii)胞外环状结构1和iii)胞外环状结构2中的两个。3. 如权利要求1所述的可溶性融合分子，其中a)包含GHS-Rla的i)N-端区域，ii)胞 外环状结构1和iii)胞外环状结构2。4. 如权利要求1所述的可溶性融合分子，其中a)是由GHS-Rla的i)N-端区域，ii)胞 外环状结构1和iii)胞外环状结构2组成。5. 如权利要求1-4任一项中所述的可溶性融合分子，其中所述N-端区域的氨基酸序列 如序列SEQ ID N0:4或13所示，或是其变异体；或是由序列SEQ ID N0:3或12所示的核苷 酸序列编码的所述氨基酸序列或者其变异体。6. 如权利要求1-4任一项所述的可溶性融合分子，其中所述胞外环状结构1的氨基酸 序列如序列SEQ ID N0:6或15所示或是其变异体；或者是由序列如SEQ ID N0:5或14所 示的核苷酸序列编码的所述氨基酸序列或者其变异体。7. 如权利要求1-4任一项所述的可溶性融合分子，其中所述胞外环状结构2的氨基酸 序列如序列SEQ ID N0:8或17所示或是其变异体；或者是由序列如SEQ ID N0:7或16所 示的核苷酸序列编码的所述氨基酸序列或者其变异体。8. 如权利要求1-7任一项所述的可溶性融合分子，其中所述融和部分为免疫球蛋白的 恒定区（Fe)。9. 如权利要求8所述的可溶性融合分子，其中所述免疫球蛋白恒定区是IgG2或IgG4。10. 如权利要求1-9任一项所述的可溶性融合分子，进一步包括连接a)和b)之间的一 连接肽。11. 如权利要求1所述的可溶性融合分子，包括如SEQ ID NO:2或11所示的氨基酸序 列或是其变异体，或者是如序列SEQ ID NO: 1或10所示的核苷酸编码的所述氨基酸序列或 是其变异体。12. -种可编码权利要求1-11任一项所述的融合蛋白的核苷酸分子，其中所述融合部 分为蛋白质。13. -种含有如权利要求12所述的核苷酸分子的寄主细胞。14. 一种药物组合物，包括如权利要求1-11任一项所述的可溶性融合分子、权利要求 12所述的核苷酸分子或权利要求13所述的寄主细胞、以及药学上可以接受的载体。15. -种药物组合物，至少包括GHS-Rla的以下部分之一 i)N-端结构，ii)胞外环状结 构1和iii)胞外环状结构2,以及药学上可以接受的载体。16. -种减轻动物过度肥胖的方法，包括使用权利要求1-11任一项所述的可溶性融合 分子、权利要求12所述的核苷酸分子、权利要求13所述的寄主细胞、权利要求14或15所 述的药物组合物、或GHS-Rla的细胞外结构域结构，该细胞外结构域结构选自N-端结构、胞 外环状结构1和/或胞外环状结构2或其结合，用于所需要的动物。17. -种减少动物体重增加的方法，该方法包括使用权利要求1-11任一项所述的可溶 性融合分子、权利要求12所述的核苷酸分子、权利要求13所述的寄主细胞、权利要求14或 15所述的药物组合物、或是使用GHS-Rla的细胞外结构域结构，该细胞外结构域结构选自 N-端结构、胞外环状结构1和/或胞外环状结构2或其结合，用于所需要的动物。18. -种治疗动物的肥胖症或肥胖症相关疾病的方法，该方法包括使用权利要求1-11 任一项所述的融合分子、权利要求12所述的核苷酸分子、权利要求13所述的寄主细胞、权 利要求14或15所述的药物组合物、或是使用GHS-Rla的细胞外结构域结构，该细胞外结构 域结构选自N-端结构、胞外环状结构1和/或胞外环状结构2,用于所需要的动物。19. 如权利要求18所述的方法，其中肥胖症相关的疾病是II型糖尿病、心血管疾病或 是癌症。20. 如权利要求19所述的方法，其中癌症是食道癌、乳腺癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌 和胰腺癌。21. 如权利要求18所述的方法，其中肥胖相关的病况是高胆固醇、高甘油三酯、高血压 代谢综合症，或是多囊卵巢综合症（PCOS)。22. -种在动物中改善葡萄糖耐受性和/或胰岛素敏感性的方法，该方法包括使用权 利要求1-11任一项所述可溶性融合分子、权利要求12所述的核苷酸分子、权利要求13所 述的寄主细胞、权利要求14或15所述的药物组合物、或是使用GHS-Rla的细胞外结构域结 构，该细胞外结构域结构选自N端结构、胞外环状结构1和/或胞外环状结构2,用于所需要 的动物。23. 如权利要求16-22任一项所述的方法，其中所述动物罹患II型糖尿病。24. 如权利要求16-23任一项所述的方法，其中所述动物为人类。25. 如权利要求16-24任一项所述的方法，其中所述GHS-Rla细胞外结构域结构包括胞 外环状结构2和/或胞外环状结构1。26. 如权利要求16-24任一项所述的方法，其中所述GHS-Rla细胞外结构域结构为胞外 环状结构2。
【专利摘要】本胃饥饿素是一种多肽激素，它能与生长激素促分泌激素1a受体(GHS-R1a，胃饥饿素受体)结合，促进哺乳动物发生肥胖和肥胖症。胃饥饿素与其受体作为治疗性干预的靶点，用于治疗与肥胖相关的疾病与癌症。本发明披露了一种可以在外周结合胃饥饿素的可溶性GHS-R1a受体诱饵，能阻止胃饥饿素与细胞GHS-R1受体结合以拮抗胃饥饿素的作用，达到了治疗肥胖有关的疾病和治疗癌症的目的。GHS-R1a是一种跨膜蛋白，它由位于细胞膜外的N端(Nt)，7个跨膜结构和3个细胞外环状结构(EC1,EC2和EC3)连接而成。Nt、EC1和EC2连接在一起，当受体的跨膜结构缺失，并与免疫球蛋白的Fc片段融合后产生的GHS-R1诱饵是一种新的融合蛋白GHSR-Fc，它能对进食高脂肪饮食(HFD)的小鼠体重增加起抑制作用，并能预防其发生肥胖病，同时对Nt和ECs部分并无显著的影响。
【IPC分类】A61P3/08, C07K14/72, C07K19/00, A61P3/04, A61K47/48
【公开号】CN105246918
【申请号】CN201480027110
【发明人】王庆华, 尤尼思·安尼尼
【申请人】王庆华
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2014年3月14日
【公告号】US20160130322, WO2014138937A1