一种高纯度罗氟司特的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，尤其是设及一种高纯度罗氣司特及其中间体3-径 基-4-二氣甲氧基苯甲醒的制备方法。
【背景技术】
[0002] 罗氣司特（roflumilast)，化学名为N-化5-二氯化晚-4-基）-3-环丙基甲氧 基-4-二氣甲氧基苯甲酯胺，是德国Altana公司开发的憐酸二醋酶4 (PDE4)抑制剂，2010 年7月经欧盟批准首次在德国上市，临床用于治疗慢性阻塞性肺病（C0PD)，商品名化xas， 2011年3月经美国抑A批准上市。本品可通过抑制PDE4减少炎症介质的释放，进而抑制如 coro和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。
[0003] 自从20世纪90年代化学家们就已经开始了罗氣司特合成方法的研究，合成路线 众多。其最初原料多为3,4-二径基苯甲醒，与氯二氣甲烧进行酸化得3-径基-4-二氣甲 氧基苯甲醒或氯（漠）甲基环丙烷反应得到3-环丙基甲氧基-4-径基基苯甲醒，然后生得 到3-环丙基甲氧基-4-二氣甲氧基苯甲醒，再经氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氣甲氧 基苯甲酸，与氯化亚讽氯代后再与4-氨基-3, 5-二氯化晚反应得到1，如W02004033430， W02005021515,W02008142542。
[0004] 由于原料化合物3,4-二径基苯甲醒（I)分子中含有2个酪径基，而醒基有较强的 吸电子效应，使得4-位酪径基的酸性比3-位的更强，在进行0-烷基化反应时具有更高的 活性，于是当原料与漠甲基环丙烷或氯二氣甲烧进行0-烷基化反应合成化合物II或IV时 将不可避免地生成杂质化合物III或V，甚至可能再进一步生成杂质3,4-二环丙甲氧基苯 甲醒或3,4-二（二氣甲氧基）苯甲醒，单步收率非常低，直接影响了罗氣司特的总收率，且 由于会产生很多不易分离的副产物，给工业化也带来一定的困难。 阳0化]
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种高纯度罗氣司特的制备方法，该制备方法W3,4-二径 基苯甲醒为原料，先W较高的收率和纯度得到3-径基-4-二氣甲氧基苯甲醒，进而合成 3-环丙基甲氧基-4-二氣甲氧基苯甲醒，再经氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氣甲氧基 苯甲酸，进一步与4-氨基-3, 5-二氯化晚反应得到。由于得到了较高收率和纯度的3-径 基-4-二氣甲氧基苯甲醒，使得罗氣司特的总收率提高，且不会产生很多不易分离的副产 物。
[0007] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0008] 一种高纯度罗氣司特的制备方法，其特征在于包括W下步骤：
[0009] (1)将3,4-二径基苯甲醒加到氨氧化钢溶液中，在相转移催化剂存在下与氯二氣 乙酸甲醋反应，得到3-径基-4-二氣甲氧基苯甲醒；
[0010] (2)3-?基-4-二氣甲氧基苯甲醒与漠甲基环丙烷在含有碳酸钟、舰化钟及相转 移试剂Ξ甲基苄基漠化锭的溶液中反应，得到3-环丙基甲氧基-4-二氣甲氧基苯甲醒；
[0011] (3)将3-环丙基甲氧基-4-二氣甲氧基苯甲醒和氨基横酸溶解于冰醋酸中，经亚 氯酸钢氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氣甲氧基苯甲酸； 阳01引 （4) 3-环丙基甲氧基-4-二氣甲氧基苯甲酸与2-氯-4,6-二甲氧基-1，3, 5-S嗦和N-甲基吗嘟反应得中间体活性醋，再与3, 5-二氯-4-氨基化晚反应得到罗氣司特粗 品；
[0013] (5)罗氣司特粗品溶于乙腊中，揽拌并加热至60-70°C溶解原料，加入活性炭，揽 拌，趁热过滤，滤液加热至80°C回流，加入&0,冷却至50°C并在此溫度维持2小时后，室溫 放置，并持续揽拌6-8小时，过滤收集所获晶体，并用&0,洗涂滤饼，减压干燥得罗氣司特，
[0014] 反应路线如下所示：
[00151
[0016] 其中：步骤（1)所述的3,4-二径基苯甲醒与氯二氣乙酸甲醋的摩尔比为1:1. 1~ 1. 3 ;所述的氨氧化钢溶液的浓度为5-7mol/l，其摩尔用量为3,4-二径基苯甲醒摩尔量 的6-8倍；所述的相转移催化剂为四下基硫氨酸锭，其用量为3,4-二径基苯甲醒质量的 5% -15%。
[0017] 优选地上述所述步骤（1)所述的3,4-二径基苯甲醒与氯二氣乙酸甲醋的摩尔比 为1:1. 2~1. 3 ;所述的氨氧化钢溶液的浓度为5-7mol/l，其摩尔用量为3,4-二径基苯甲 醒摩尔量的6-8倍；所述的相转移催化剂为四下基硫氨酸锭，其用量为3,4-二径基苯甲醒 质量的10%。
[0018] 其中：步骤似所述的3-径基-4-二氣甲氧基苯甲醒、漠甲基环丙烷、碳酸钟、舰 化钟的摩尔比例为1 :1. 3~1. 5 :2. 0~3. 0 :0. 25~0. 1 ;相转移试剂Ξ甲基苄基漠化锭的 用量为3-径基-4-二氣甲氧基苯甲醒和漠甲基环丙烷总质量的1-5%。
[0019] 优选地，步骤（2)所述的相转移试剂Ξ甲基苄基漠化锭的用量为3-径基-4-二氣 甲氧基苯甲醒和漠甲基环丙烷总质量的2-3%，相转移试剂的使用，减少了反应物漠甲基环 丙烷的用量和反应的时间。
[0020] 其中步骤（3)所述的3-环丙基甲氧基-4-二氣甲氧基苯甲醒、氨基横酸及亚氯酸 钢的摩尔比为：1 :1. 3~1. 4 :1. 6~1. 8。 阳02U 其中步骤（4)所述的3-环丙基甲氧基-4-二氣甲氧基苯甲酸、2-氯-4, 6-二甲氧 基-1，3, 5-Ξ嗦、N-甲基吗嘟、3, 5-二氯-4-氨基化晚的摩尔比为：1 :1. 2~1. 4 :1. 4~ 1. 6 :1. 04 ~1. 08。 阳02引其中步骤妨所述的罗氣司特粗品与乙腊的质量体积比为1:4~6,回流过程中， 加入的水为乙腊体积的1/3~1/2。
[0023] 进一步地，一种高纯度罗氣司特的制备方法，其特征在于包括W下步骤：
[0024] (1)将3,4-二径基苯甲醒加入到氨氧化钢溶液中，加入相转移催化剂和氯二氣乙 酸甲醋，揽拌，溶液于60-65°C反应2-5小时，然后加水稀释并用乙酸乙醋萃取两次，收集水 层，加浓盐调至pH至2,用乙酸乙醋萃取，经无水硫酸钢干燥后过滤，滤液减压浓缩至干，残 余物用石油酸-乙酸乙醋（3:1)重结晶，得类白色晶体，即为3-径基-4-二氣甲氧基苯甲 醒；
[00巧](2)将3-径基-4-二氣甲氧基苯甲醒溶解于加入有碳酸钟的四氨巧喃中，加入舰 化钟及Ξ甲基苄基漠化锭，冷却到〇°C并且缓慢加入漠甲基环丙烷的四氨巧喃溶液，揽拌下 反应混合物加热到回流1-3小时，抽滤，滤液减压浓缩，残余物中加入2mol/L氨氧化钢溶 液，用二氯甲烧提取将合并的有机层用硫酸钢干燥并且减压除去溶剂，得到3-环丙基甲氧 基-4-二氣甲氧基苯甲醒，其不经纯化使用；
[00%] (3)将3-环丙基甲氧基-4-二氣甲氧基苯甲醒和氨基横酸溶解于冰醋酸中并向溶 液加入亚氯酸钢的水溶液，反应混合物在室溫揽拌1小时，然后加入水，得到固体沉淀，过 滤、干燥得3-环丙基甲氧基-4-二氣甲氧基苯甲酸；
[0027] (4)将2-氯-4, 6-二甲氧基-1,3, 5-S嗦溶解在二氯甲烧中，加入N-甲基吗嘟， 将3-环丙基甲氧基-4-二氣甲氧基苯甲酸加入到上述二氯甲烧溶液中，揽拌并且降溫0~l〇°C，加毕于室溫继续揽拌化，TLC分析3-环丙基甲氧基-4-二氣甲氧基苯甲酸基本消失； 将3, 5-二氯-4-氨基化晚溶解于二氯甲烧中，滴加至反应液中，加毕继续揽拌化，TLC分析 中间体活性醋消失，抽滤，滤液用饱和Na肥〇3溶液、饱和化C1溶液洗涂，无水化2SO4干燥， 抽滤，减压得罗氣司特粗品；
[00測妨罗氣司特粗品溶于CHsCN中，揽拌并加热至60-70°C溶解，加入活性炭，揽拌， 趁热过滤，滤液加热至80°C回流，相同溫度下向溶液中加入&0,冷却至50°C并在此溫度维 持2小时后，室溫放置，并持续揽拌6-8小时，过滤收集所获晶体，并用&0洗涂滤饼，减压 干燥得罗氣司特。
[0029] 步骤（1)采用浓度为5-7mol/L的氨氧化钢溶液为溶剂，加入相转移试剂四下基硫 氨酸锭，W弱化3,4-二径基苯甲醒分子中醒基较强的吸电子效应，W及形成3-径基-4-二 氣甲氧基苯甲醒后，4位二氣甲氧基的强吸电子效应，从而减少3位径基活化而发生进一步 的反应可能，从而提高了收率，减少了杂质的产生。
[0030] 步骤（4)采用2-氯-4, 6-二甲氧基-1，3, 5-Ξ嗦与N-甲基吗嘟活化簇酸，形成一 种活性较高的中间产物，活性比酷氯更高，可W进行下一步反应，从而提高了反应的收率， 同时运种活化剂不会产生其他的高污染物，对于整个生产工艺的环保起到了极其重要的作 用。
[0031] 本发明的有益效果：W较高的收率和纯度制得中间体3-?基-4-二氣甲氧基苯甲 醒，且制备方法简单，溶剂为水，弥补了现有技术中3-径基-4-二氣甲氧基苯甲醒产率不高 的缺陷，同时采用活性醋制备罗氣司特，不产生氯化氨、二氧化硫等污染气体，对于整个生 产工艺的环保起到了极其重要的作用。
【具体实施方式】
[0032] 通过W下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不起到限制作用。
[0033] 实施例1 :3-径基-4-二氣甲氧基苯甲醒的合成
[0034] 将138.lg(lmol)3,4-二径基苯甲醒加入到1L浓度为6mol/L氨氧化钢溶液中， 加入相转移催化剂四下基硫氨酸锭13.8g，氯二氣乙酸甲醋180.5g(1.25mol)，揽拌，溶液 于60°C-65°C反应3小时，反应完毕，加1L水稀释并用500血乙酸乙醋萃取两次，收集水 层，加浓盐调至抑至2,用1.化乙酸乙醋萃取Ξ次，乙酸乙醋层经无水硫酸钢干燥后过滤， 滤液减压浓缩至干，残余物用石油酸-乙酸乙醋（3:1)重结晶，得类白色晶体148. 5g，收率 78. 9 %，烙点94. 1-95. 2°C，纯度99. 57 %，杂质3-二氣甲氧基-4-径基苯甲醒0. 21 %，杂 质3,4-双二氣甲基苯甲醒未检测到出口1(：归一化法：色谱柱化(16^005-2(4.6111111*15〇111111， 5um);流动相甲醇-水巧0:50)检测波长：225皿；柱溫25°C;流速1.Oml/min]。 W35] 实施例2 :3-径基-4-二氣甲氧基苯甲醒的合成
[0036] 将138.lg(lmol)3,4-二径基苯甲醒加入到1L浓度为7mol/L氨氧化钢溶液中， 加入相转移催化剂四下基硫氨酸锭16. 6g，氯二氣乙酸甲醋180. 5g(l. 3mol)，揽拌，溶液于 60°C-65°C反应3小时，反应完毕，加1L水稀释并用500mL乙酸乙醋萃取两次，收集水层， 加浓盐调至抑至2,用1.化乙酸乙醋萃取Ξ次，乙酸乙醋层经无水硫酸钢干燥后过滤，滤 液减压浓缩至干，残余物用石油酸-乙酸乙醋（3:1)重结晶，得类白色晶体149. 4g，收率 79. 4%，纯度 99. 45%。 W37] 实施例3 :3-径基-4-二氣甲氧基苯甲醒的合成 阳03引将138.lg(lmol)3,4-二径基苯甲醒加入到1.化浓度为