一种盐酸莫西沙星的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体地，设及一种盐酸莫西沙星的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸莫西沙星（moxifloxacinhy化ochloride)，化学名为：1-环丙 基-7- (S,S-2, 8-二氮杂双环[4. 3. 0]壬烧-8-基）-6-氣-8-甲氧基-4-氧代-1, 4-二 氨-3-哇嘟簇酸盐酸盐，是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氣哇诺酬类抗菌药物。它能 够有效地治疗多种细菌引起的感染，显示出对革兰阳性菌W及非典型病原体具有良好的活 性，具体结构式如下：
[0003]
[0004] 本领域的研发人员对合成莫西沙星的方法进行了广泛的研究，但是运些方法都仍 然存在不少问题，影响着莫西沙星的规模化生产。 阳005]EP0550903公开了采用1-环丙基-6, 7-二氣-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氨-3-哇 嘟簇酸与（S，S)-2, 8-二氮杂环[4.3.0]壬烧在Ξ乙胺做缚酸剂条件下，直接进行7-位取 代反应，制备盐酸莫西沙星。该方法简单易行，但是该方法的产品中会有大比例的6-位取 代副产物，纯化困难，影响了产品的收率，大大影响了该方法的推广。
[0006] CN104031043A公开了一种盐酸莫西沙星的合成方法，该方法在馨合反应中使用了 路易斯酸狂ncy作为催化剂，该催化剂在溶解或与底物作用过程中，会大量放热，条件难 W控制，影响馨合物的稳定性，从而影响后续取代反应，并且该反应的溫度偏高，都会使得 产率不高，并且该方法步骤复杂，不适合大规模生产。
[0007]CN102731496A公开了一种制备盐酸莫西沙星的方法，W1-环丙基-6, 7-二 氣-1，4-二氨-8-甲氧基-4-氧代-3-哇嘟簇酸乙醋为原料，经棚馨合反应与化巧-2, 8二 氮杂双环[4.3.0]壬烧亲核取代反应然后酸化制备盐酸莫西沙星，该方法采用"一锅法"简 单，降低了劳动强度，但是由于其没有采用催化剂，反应时间较长，取代反应过程采用传统 较强的有机或无机碱，影响了馨合物稳定性，降低了反应收率，并且杂质中大部分为6-取 代副产物，进一步纯化困难，甚至对莫西沙星的安全性产生影响。
[0008] 因此，鉴于盐酸莫西沙星良好的抗菌活性和市场巨大的应用需求，本领域亟需一 种简单易行、稳定，适合工业化规模生产并且收率高的盐酸莫西沙星的制备方法。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于克服现有的盐酸莫西沙星的制备方法中收率低、操作复杂不适 合工业化生产的缺陷，提供一种简单易行、稳定、适合工业化规模生产并且收率高的盐酸莫 西沙星的制备方法。
[0010] 本发明的发明人在研究中意外发现，将棚酸和乙酸酢在85~105°C接触反应后在 甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸中的一种或多种作为稳定促进剂的存在下与1-环丙基-6, 7-二 氣-1，4-二氨-8-甲氧基-4-氧代-3-哇嘟簇酸乙醋进行反应能够形成稳定的棚酸醋馨合 物，可W不经分离直接在有机碱存在的情况下与（S，S)-2,8-二氮杂双环[4. 3. 0]壬烧进行 亲核取代反应，该过程馨合物都能稳定存在，不会脱落影响亲核取代的位置而出现6-位取 代的副产物。进一步研究发现，亲核取代反应过程中，如果有机碱的碱性太强，也会对棚酸 醋馨合物的稳定性产生影响，增加副产物的比例，导致收率下降。
[0011] 为了实现上述目的，本发明提供一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括W下步骤：
[0012] 在保护气体存在下，将棚酸和乙酸酢在85~105°C接触反应1小时，降溫至75~ 80°C;加入稳定促进剂然后加入1-环丙基-6, 7-二氣-1，4-二氨-8-甲氧基-4-氧代-3-哇 嘟簇酸乙醋，在75~80°C下继续揽拌反应1. 5~3小时，监测跟踪至反应完毕，冷却至室 溫，加入乙腊和有机胺，再与（S，S)-2,8-二氮杂双环[4. 3.0]壬烧在60~70°C下反应1~ 2小时，降至室溫，滤除不溶物，加入甲醇，室溫下滴加浓盐酸，调节抑值至1~3,揽拌2小 时后降溫至-10~-5°C析晶，抽滤，冷乙醇洗涂，真空干燥，得盐酸莫西沙星，其中，所述稳 定促进剂选自甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸中的一种或多种。
[0013] 在本发明中，擬弃使用路易斯酸，避免了路易斯酸溶解或作用过程中大量放热对 产物稳定性的影响问题。
[0014] 在盐酸莫西沙星的合成过程中，亲核反应中母核苯环6-位和7-位与 (S，S)-2, 8-二氮杂双环[4.3.0]壬烧发生反应中存在竞争关系，我们采用形成棚酸醋馨合 物的方式，从电子效应的调整，使得7-位电子云密度更低，从而加快7-位的亲核取代，相应 的，降低6-位发生亲核取代的可能性。运些方法的改进结合本发明的其他方案使得亲核反 应在溫度均低于现有技术的情况下，反应更快，收率更高。
[0015] 在本发明棚酸和乙酸酢的接触反应中，棚酸与乙酸酢的摩尔比可W为1 :3. 5~4， 接触反应的溫度可W为85~95°C。
[0016] 优选情况下，所述1-环丙基-6, 7-二氣-1,4-二氨-8-甲氧基-4-氧代-3-哇 嘟簇酸乙醋与棚酸的摩尔比为1 :1. 4~1. 6 ;所用促进稳定剂与哇嘟簇酸乙醋的重量比为 0. 05 ~0. 12 :1。
[0017] 优选情况下，所述有机胺与1-环丙基-6, 7-二氣-1，4-二氨-8-甲氧基-4-氧 代-3-哇嘟簇酸乙醋的摩尔比为2. 5~3. 5 :1。
[0018] 在本发明中，反应中所用溶剂的量可W根据需要常规选择，例如乙腊的用量为 (S，巧-2,8-二氮杂双环[4. 3. 0]壬烧重量的10倍体积（mL)，甲醇的用量可W为乙腊用量 的二倍。
[0019] 在本发明中，有机胺的碱性并不是越大越好，尽管碱性大能够加快亲核反应，但是 碱性大会破坏棚酸醋馨合物稳定性，使得副产物增加，产率降低，发明人研究发现，使用二 异丙基乙基胺或N-甲基吗嘟，特别是N-甲基吗嘟时，能够与反应中的少许稳定促进剂产生 协同作用，亲核反应的收率会更高，反应速度也快。
[0020] 在本发明中，稳定促进剂中的氨基和簇基中的氮元素和氧元素可W与棚酸醋或棚 酸醋的馨合物通过弱的相互作用形成多元环状过渡态，从而稳定的进行相关反应，特别地， 与棚酸醋的馨合物形成过渡态后，从电子效应也更有利于7-位亲核取代。为了进一步提高 反应的收率，优选情况下，所述稳定促进剂为甘氨酸。 阳021] 现有技术中，亲核反应中都W成本较高的手性底物过量，一方面浪费提高成本，另 一方面，手性底物的增加会使得反应向双取代或者6-位取代的副产物增多的方向移动，， 因此，优选情况下，所述（S，S)-2,8-二氮杂双环[4. 3. 0]壬烧的用量与1-环丙基-6, 7-二 氣-1，4-二氨-8-甲氧基-4-氧代-3-哇嘟簇酸乙醋的摩尔比为1 :1. 05~1. 1。
[0022] 在本发明中，所述保护气体可W为氮气、氮气或氣气。本发明所指的室溫是指 25°C±5°C。本发明使用冷乙醇进行洗涂保证了产品的纯度，同时不至于产品损失过多，冷 乙醇可W为0-10°C的乙醇。
[0023] 在本发明中，可W采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如化C、LCMS、 GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量也原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小 于2%。
[0024] 具体地，本发明的合成路线如下： 阳0巧]
[00%] 在本发明中，盐酸莫西沙星在晶体形成的析晶过程中，需要严格控制溫度，溫度过 高晶体凝结过快则容易瞬间析晶，使得产品中夹杂杂质，难W除去；而溫度过低，结晶时间 过长或晶体过小，会导致生产周期过长或产品损失。本发明的发明人经过大量实践发现调 抑后揽拌两小时，然后降溫至-10~-5°c，特别是-8~-5°c时，结晶得到的产品收率更好， 纯度更高。
[0027]与现有技术相比，本发明具有简单易行、稳定、收率高等优点，真正实现了盐酸莫 西沙星制备的"一锅法"。
[0028] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予W详细说明。。
【具体实施方式】
[0029] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但运些实施例仅限于说明本发明而不 是对本发明的保护范围的进一步限定。 阳〇3〇] 实施例1
[0031] 一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括W下步骤：
[0032] 在氮气保护下，将棚酸6. 2g(100mmol)和乙酸酢35. 7g(350mmol)加入到Ξ口 烧瓶中加热至95°C接触反应1小时，降溫至75°C;加入甘氨酸（2. 3g)然后加入1-环丙 基-6, 7-二氣-1，4-二氨-8-甲氧基-4-氧代-3-哇嘟簇酸乙醋23. 3g(72mmol)，在75°C 下继续揽拌反应1. 5小时，TLC监测反应完毕，冷却至室溫，加入乙腊（86ml)和N-甲基吗嘟 21.2g(210mmol)，再与（S，S)-2,8-二氮杂双环[4. 3. 0]壬烧 8. 6g(68mmol)在 65°C下反应 1. 5小时，降至室溫，滤除不溶物，加入甲醇（170ml)，室溫下滴加浓盐酸，调节抑值至1. 5， 揽拌2小时后降溫至-8°C析晶，抽滤，冷乙醇洗涂（50mlX3次），真空干