氘代核苷衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及気代核巧衍生物、其制备方法、含有気代核巧 衍生物的药物组合物、気代核巧衍生物及其药物组合物在制备治疗丙肝病毒感染的药物中 的用途。
【背景技术】
[0002] 吉利德在收购法莫赛特后，开发并上市了索非布韦（sofosbuvir，PSI-7977， GS-7977,Sovd山"），其通过抑制丙肝病毒NS5B聚合酶来发挥作用。2013年，FDA批准索 非布韦与利己韦林（RBV)联用，用于HCV基因2型和3型病人的口服治疗；并批准与注射用 聚己二醇干扰素（pegIFN)和利己韦林（RBV)联合用药，用于治疗HCV基因1和4型的初次 患者。索非布韦的治疗周期较长，通常需要12周-24周的疗程，治疗费用极其昂贵，目前全 球仅有极少数患者能够承受该治疗并获益。
[0003] 因此，仍需要开发对丙肝病毒NS5B聚合酶有抑制活性、治疗HCV感染的化合物。
【发明内容】
[0004] 本发明一方面提供一种通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0005]
[000引其中Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R9、Rl。、Rll、Rl2或Rl3分别独立地选自H(氨）或D(気），R7、Rs或Ri4分别独立地选自邸3、邸20、刷)2或CDs,条件是Ri~Ri4中至少包含一个気原子。 [0007] 在本发明的一些实施方案中，咕、Rs同时为CH3或CDs。在本发明的一个实施方案 中，咕、Rs同时为CH3。在本发明的另一个实施方案中，咕、咕同时为CDs。
[000引在本发明的一些实施方案中，其中Rg、Ri。同时为Η或D。在本发明的一个实施方案 中，Re、Ri。同时为Η。在本发明的另一个实施方案中，Rg、Ri。同时为D。
[0009] 在本发明的一些实施方案中，其中Ri2、R。同时为Η或D。在本发明的一个实施方 案中，Ri2、R。同时为Η。在本发明的另一个实施方案中，Ri2、R。同时为D。
[0010] 在本发明的一些优选实施方案中，通式I所示化合物的实例如下：
[0011]
[0012]
[001引在本发明的进步优选的实施方案中/通式I所示的化合物的实例如下：
[0014]
[0016] 在本发明的更进一步优选的实施方案中，通式I所示的化合物的实例如下所示。
[0017]
[0018] 本发明再一方面提供了通式I所示的化合物的制备方法，包括：在碱存在下，式 I-a化合物与式I-b化合物反应，其中Ri、R2、Rs、R4、Rs、Re、R7、Rs、R9、Rio、Rll、Ri2、Ri3、Ri4 的定义与式I化合物相同。
[0019]
[0020] 所述的碱包括无机碱和有机碱，可列举的实例包括氨化钢、叔了基氯化镇、氨化 裡、叔了醇裡、叔了醇钟、叔了醇钢、NaHMDS、LiHMDS、甲基咪哇（例如1-甲基咪哇、2-甲基 咪哇、4-甲基咪哇）、DBU。在本发明的一个实施方案中，使用的碱为叔了基氯化镇。
[0021] 其中式I-a和式I-b化合物可参照现有技术的方法进行制备（例如 CN102459299A中公开的方法），也可参照下文所述的気代方法将気引入到式I-a和/或式 I-b化合物中。
[0022] 本发明另一方面提供了通式I所示的化合物的制备方法，包括：在碱和金属离子 存在下，式II-a化合物与式I-b化合物反应，
[0023]
[0024] 所述的碱包括无机碱和有机碱，可列举的实例包括氨化钢、叔了基氯化镇、氨化 裡、叔了醇裡、叔了醇钟、叔了醇钢、NaHMDS、LiHMDS、甲基咪哇（例如1-甲基咪哇、2-甲基 咪哇、4-甲基咪哇）、DBU，在本发明的一个实施方案中，使用的碱为叔了基氯化镇；
[0025] 所述的金属离子为镇离子、裡离子或铜离子，优选镇离子、裡离子，在本发明的一 些实施方案中，直接加入氯化裡、氯化镇或氯化铜；本领域技术人员可W理解的是，只要在 反应体系中加入能产生镇离子、裡离子或铜离子的试剂即可，并不限于氯化裡、氯化镇或氯 化铜；
[0026]其中X选自-Cl、-Ns、-SCN或-CN;Ri、Rz、Rs、R4、Rs、Re、Rg、Ri。、Rii、Ri2 或Ri3 分别独 立地选自氨或気，咕為或Ri4分别独立地选自邸3、邸2〇、刷)2或CDs,条件是Ri~Ri4中至少 包含一个気原子。
[0027] 当X为-C1时，所述式II-a-1化合物可按照现有技术中公开的方法来制备，也可 W按照下述方法制备，包括：在有机碱的存在下，式II-b化合物与式II-C化合物反应，其中 Ri、R2、R3、R4、Rs、Re、咕、Rs的定义与式I化合物相同，
[0028]
[0029] 所述的有机碱选自Η己胺、DBU、甲基咪哇（例如1-甲基咪哇、2-甲基咪哇、4-甲 基咪哇），在本发明的一个实施方案中，使用的有机碱为Η己胺。
[0030] 所述式II-b化合物可按下述方法制备，包括；在有机碱的存在下，Η氯氧磯与式 II-d化合物反应，其中Ri、R2、R3、R4、咕的定义与式I化合物相同，
[0031]
[0032] 所述的有机碱选自Η己胺、DBU、甲基咪哇（例如1-甲基咪哇、2-甲基咪哇、4-甲 基咪哇），在本发明的一个实施方案中，使用的有机碱为Η己胺。
[0033] 当X为-Ns、-SCN或-CN时，所述式II-a-2化合物可按照下述方法制备，包括：在 相转移催化剂存在下，式II-a-1化合物与亲核试剂反应，其中Ri、R2、Rs、R4、Rs、Re、咕、Rs的 定义与式I化合物相同，制备得到式II-a-2化合物，
[0034]
[0035] 所述的相转移催化剂包括TBAB、TBAI或18-冠-6-離，所述的亲核试剂包括叠 氮化钢、叠氮化钟、氯化钢、氯化钟、硫氯酸钢、硫氯酸钟、TMSN3(叠氮基Η甲基娃焼）或 TMSCN(氯基Η甲基娃焼）。
[0036] 本文中，可按照现有技术中公开的方法在化合物中引入気，也可按照下述例举的 方法制备気代化合物。
[0037] 例如，当式II-d化合物中的而、1?2、1?3、34或35至少有一个为〇时，可按^下方法引 入気，包括；在微波加热下，在金属催化剂存在下，苯酪与重水值2〇)发生H-D交换反应，其 中所述金属催化剂选自Pd/C、Pt化和/或测氨化钢；或者，在微波加热下，在化粉存在下，苯 酪与気代盐酸（DC1)发生H-D交换反应；或者，在金属催化剂存在下，因代苯酪与気气值2) 反应，其中所述金属催化剂选自Pd/C、Pt〇2和/或测氨化钢。
[003引例如，当式II -C化合物中的Re为D时，可按W下方法引入気，包括：在微波加热下， 在因代试剂（例如TMSC1)存在下，気代异丙醇-Di与丙氨酸反应，所述気代异丙醇-Di可由 丙丽与LiAl04反应得到；当式II -C化合物中的R,和Rs均为C03时，可按W下方法引入気， 包括；在微波加热下，在因代试剂（例如TMSC1)存在下，気代异丙醇-De与丙氨酸反应，所 述気代异丙醇-De是由気代丙丽-De与LiAlH4反应得到；当式II -C化合物中的Re为D且R, 和Rs均为C03时，可按W下方法引入気，包括；在微波加热下，在因代试剂（例如TMSC1)存 在下，気代异丙醇-?与丙氨酸反应。
[0039] 本发明再一方面提供式I-b化合物的制备方法，包括：在四氯化锡（SnCU存在 下，式II-e化合物与式II-f反应，得到式II-g化合物，然后水解得到式I-b化合物，其中 尺9、Ri。、Rii、Ri2、而3、Ri4的定义与式I化合物相同，R'独立地为居基保护基（例如苯甲醜基） 或氨。
[0040]
[0041] 其中，当式II-e化合物中的Rii为D时，可通过将式II-h化合物与LiAl(0-tBu)3D 进行反应W引入気。
[0042]
[004引当式II-f化合物中的R。和R。为D时，可通过W下方法引入気，包括：在微波加 热条件下，在金属催化剂存在下（例如Pd/C、Pt化和/或测氨化钢），胞嚼巧与020反应W 引入気，接着在下述反应条件下制备得到式II-f化合物。
[0044]
[004引当式I -b化合物中的R9和Ri。为D时，可按下述反应引入気。
[0046]
[0047] 发明人发现，在金属离子的存在下，式II-a化合物W非对映体混和物的形式（例 如Sp/化=1:1)参与反应时，可W得到Sp富集的式I化合物。当式II-a-1化合物W非对 映异构体混合物的形式（例如Sp/化=1:1)制备得到中间体式II-a-2化合物，接着与式 I-b化合物反应时，在一些实施方案中，可得到Sp富集程度更高的式I化合物。推测在金 属离子存在下，式II-a化合物上的撰基可能与金属离子莖合，产生空间位阻，使式I-b化 合物选择性从位阻较小的部位进攻，从而使得所需的异构体富集。同时，该制备方法更具立 体选择性，在不分离中间体的前提下，制备得到的所需异构体更为富集，从而大大降低生产 成本，适合于工业化生产。
[0048] 本发明再一方面提供一种药物组合物，其包括通式I所示的化合物或其药学上可 接受的盐，W及药学上可接受的赋形剂。
[0049] 本发明又一方面提供通式I所示的化合物、含有通式I所示的化合物或其药学上 可接受的盐的药物组合物在制备治疗丙肝病毒（HCV)感染的药物中的用途。
[0050] 所述的HCV包括其多种基因型W及多种基因亚型，例如la、化、2a、2b、3a、3b、4a、 5a、6a等。
[0051] 与so化sbuvir相比，通式I所示的化合物（尤其是化合物5和化合物6)具有更 优异的药代动力学性质，有望降低临床的使用剂量，从而降低治疗成本W让更多患者受益。
[0052] 本文中所述的Sp或者化分别是指P原子的构型为S构型或R构型。
[0053] 本文中，任何未指定为気的各原子W其天然同位素丰度存在。
[0054] 本文中所用的术语具有如下含义：
[005引术语"TBAB"指四了基漠化倭。
[005引术语。0811"指1，8-二氮杂二环^^一碳-7-帰。
[0057] 术语"NaHMDS"指二（S甲基娃基）氨基钢。
[00则术语"LiHMDS"指二（Η甲基娃基）氨基裡。
[0059] 术语"药学上可接受的盐"指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没 有生物学不良作用的盐。药学上可接受的盐的例子包括但不限于；（1)酸加成盐，和有机酸 例如盐酸、硫酸、氨漠酸、硝酸、磯酸等形成的盐；或和有机酸例如苹果酸、富马酸、马来酸、 苯甲酸、苯己酸、玻巧酸、酒石酸、巧樣酸、甲礙酸、己礙酸、居基己酸、肉桂酸、丙丽酸、甲酸、 己酸、丙酸、草酸、丙二酸、丙帰酸、扁桃酸等形成的盐；或者（2)碱加成盐，和碱金属例如 裡、钢、钟等形成的盐；和碱±金属例如巧、镇等形成的盐；和有机碱例如倭、胆碱、二己醇 胺、赖氨酸、己二胺、叔了胺、叔辛胺、Η(居甲基）氨基甲焼、N-甲基葡萄糖胺、Η己醇胺、 脱氨松香胺等形成的盐。
【具体实施方式】
[0060] 下面的实施例可W更详细地说明本发明，但不W任何形式限制本发明。
[0061] 实施例1化合物1的制备
[0062] 步骤（1)
[0063]
[0064]在100mlΗ颈烧瓶中称量4-漠苯酪（5. 03g，29mmol)，力日入気代己 醇-dl25ml(22. 30g, 474. 5mmol)和Η己胺化 81g, 87mmol)，室温下揽拌 5min,再加入 10% 无水Pd/C(0. 52g)，在揽拌下用成置换Η颈瓶内空气5次，再用〇2置换成3次，保持在室温 下反应过夜。反应液过滤除去Pd/C，滤液旋蒸后得到黄色油状残留物（1.82g)，对残留物 进行硅胶柱层析，流动相为二氯甲焼-己酸己醋（100:1，v/v)，得到4-気代苯酪（1.44邑， 15. 14mmol，收率 52%，HPLC检测纯度为 99. 37% )。
[00巧]古-匪R(CDCl3,300MHz);δ7. 24-7. 21 (d，2H，o-aromatic),6. 85-6. 82(d，2H，m-aromatic)。
[0066] 步骤似
[0067]
[006引在Η颈烧瓶中称量P0Cl3(2. 115g，13.8mmol)，氮气保护，装置置于低温反应槽中， 揽拌下在-5~0°C范围滴加4-気代苯酪（1. 173g，12. 3mmol)，Η己胺（1. 62g，16mmol)和 无水二氯甲焼巧0ml)的混合溶液，1. 5小时滴毕，保持-5~0°C反应1小时，之后室温反应 过夜，反应液待用。
[0069] 将含上述反应液的Η颈烧瓶置于低温反应槽中，成保护下揽拌，在-78°C下滴加化 合物心丙氨酸异丙醋盐酸盐化〇6g，12. 3mmol)，H己胺化74g，27.Ommol)和无水二氯甲 焼（20ml)的混合滤液α-丙氨酸异丙醋盐酸盐与Η己胺混合后会产生微溶于二氯甲焼的 Η己胺盐酸盐，须过滤洗涂除去），1小时滴毕，整个过程保持低于-7(TC，滴毕保持-78°C 反应40分钟，2小时内逐渐升温至0 °C，再揽拌1小时。装置再降温至-5~0 °C范围，氮气 保护，揽拌下滴加五氣苯酪化27g，12. 3mmol)，H己胺（1. 37g，13. 5mmol)和无水二氯甲焼 (5ml)的混合溶液，15min滴毕，保持-5~(TC反应过夜。反应液抽滤，滤饼用无水二氯甲焼 洗（2X10ml)，滤液合并旋蒸得白色固体，向该白色固体中加己離50ml，磁力揽拌20min，抽 滤，滤饼用己離洗（2X10ml)，合并滤液浓缩得白色残留物，称重得化合物1-a和1-b的混合 物粗品5.68g。对混合物粗品进行硅胶柱层析，洗脱剂为10:1(v/v)石油離-己酸己醋，分 离得到单一化合物1-曰(3. 15g，6. 94mmol，收率56. 5 % )。
[0070] iH-匪R(CDCl3,300MHz): δ 7. 36-7. 34 (d，2H，o-aromatic), 7. 29-7. 21(t， 2H，m-aro