一种邻氰基二苯甲酮衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及有机合成领域，具体设及一种由氯化钮和降冰片締催化的邻氯基二苯 甲酬衍生物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 邻氯基二苯甲酬衍生物是合成药物的重要中间体，因此化学家不断努力开发基于 二苯甲酬骨架的新型结构及其全新的合成方法。
[0003] 二苯甲酬衍生物可由芳控的化iedeShafts反应合成（(a)SartoriG.;Maggi R.Chem.Rev. 2006, 106, 1077. (b)ChevallierF.；BlinT.；NagaradjaE.；LassagneF.； RoisnelT.；HalaukoY.S.；MatulisV.E.；Ivashkevich0.A.；MonginF.Org.Biomol. 化em. 2012, 10, 4878.)，邻氯基二苯甲酬衍生物也可由取代苯甲酸的衍生物和有机金属试 剂反应合成（NahmS.;WeinrebS.M.Tetr址e化onLett. 1981, 22, 3815.)。具体的合成邻氯 基二苯甲酬衍生物的化学方法已报道也较多，例如：邻氯基二苯甲酬通过苯甲酯氯与邻氯 基漠苯偶合反应制备得到，其反应体系包括Mg-化penauer氧化体系化Ioetzing,RalfJ.et al.Qiemistry-A!EuropeanJournal, 13(1),215-227 ;2007);有机儀体系（Knochel,Paul; Krasovskiy,Arkady.EP1582523);有机锋体系巧ieke,ReubenD.US5964919);有机铜 体系巧ieke,ReubenD.W09219623) ;S苯基麟舰化铜巧bert,GregW. ;Rieke,Reuben D.JournalofOrganicQiemistry, 53(19), 4482-8; 1988)。
[0004] 邻氯基二苯甲酬还可W用苯甲酯氯与邻氯基苯基棚酸经Suzuki-Miyaura偶合 反应制备得到，催化剂为S苯基麟氯化钮（Urawa,化shio;0gura,Katsuyuki.Tetrahe^on Letters, 44 (2)，271-273 ; 2003)。但运些制备方法其工艺均比较复杂，成本高。 阳0化]探索简便、高效合成邻氯基二苯甲酬衍生物的方法具有重要的应用价值，由钮麟 配合物和降冰片締催化的面代苯与取代苯甲酯氯、氯化亚铜和水反应一锅法合成邻氯基二 苯甲酬衍生物未见报道。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种由钮麟配合物和降冰片締催化的邻氯基二苯甲酬衍生物的制 备方法，原料易得，制备方法简单。
[0007] 一种邻氯基二苯甲酬衍生物的制备方法，包括：
[0008] 在有机溶剂中，用钮麟配合物和降冰片締为催化剂在碱的作用下催化面代苯与取 代苯甲酯氯、氯化亚铜和水进行反应，反应完成后经后处理得到所述的邻氯基二苯甲酬衍 生物；
[0009] 所述的邻氯基二苯甲酬衍生物的结构如式（I)所示：
[0010]
[0011] 所述的面代苯具有化学式（II)的结构：
[0012] (Ii)
[0013] 所述的取代苯甲酯氯具有化学式（III)的结构：
[0014] (111) 阳〇1引化学式（I)~（III)中，X为舰；Ri、Rz各自独立为H，或者R1、Rz各自独立为碳原 子数为1~3的饱和烷基、碳原子数为1~3的烷氧基、面素、硝基、氯基或醋基，且Rz不在 6位上，或者RiRz相互连接为碳原子数2~6的饱和或不饱和亚控基；取代苯甲酯氯中的Rs 为碳原子数为1~3的饱和烷基、碳原子数为1~3的烷氧基、面素、氯基或醋基。
[0016] 该制备方法用方程式表示如下：
[0017]
[0018] 所述的合成反应原理为：钮（0)活性物种和舰苯的氧化加成，在降冰片締的作用 下活化舰邻位碳氨键，碱中和生成的酸性物质，然后苯甲酯氯和水作用形成酸酢，酸酢对 该钮中间体进行氧化加成，进一步的还原消除及降冰片締离去，同时氯化亚铜与钮进行金 属交换，最后发生还原消除，生成邻氯基二苯甲酬衍生物。
[0019] 作为优选，所述的钮麟配合物中钮催化剂为氯化钮、醋酸钮、二苯基麟）二氯 化钮或四苯基麟）合钮；所述的麟配体为=苯基麟、=(2-巧喃基）麟或=(4-甲氧基 苯基）麟。
[0020] 所述的碱可选择碱金属盐，例如碳酸钟、叔下醇钟或碳酸飽。
[0021] 作为优选，所述的碱为碳酸飽，碱性适中，能更好中和产生的酸，同时产生水，也可 与酷氯作用生成酸酢。
[0022] 作为优选，所述的面代苯中的Ri和Rz为碳原子数为I~3的饱和烷基、甲氧基、面 素、硝基、醋基，且R,不在6位上；所述的取代苯甲酯氯中的R3为碳原子数为1~3的饱和 烷基、碳原子数为1~3的烷氧基、面素、氯基、醋基，优选的反应收率比较高。
[0023] 所述的钮催化剂与所述的面代苯的摩尔比为0.05~0. 15:1 ;所述的降冰片締 与所述的面代苯的摩尔比为1~3:1 ;所述的麟配体与所述的面代苯的摩尔比为0. 15~ 0. 30:1，所述的碱与所述的面代苯的摩尔比为2~5:1，W提高产率。
[0024] 所述的合成的溫度为80~120。更优选为100。所述的合成的时间为9~15h， 更优选为10~12h，能够充分反应，W提高收率。
[0025] 所述的有机溶剂为1,4-二氧六环、乙腊、甲苯、氯苯、1,2-二氯乙烧、N，N-二甲基 甲酯胺，N，N-二甲基乙酷胺，更优选为1，4-二氧六环，有一定的极性，可W更好的提高收 率。
[00%] 所述的有机溶剂的用量无特别严格的要求，能将原料充分分散溶解即可，一般 50mg的原料溶剂用量为2. 5血左右。
[0027] 作为优选，所述的钮催化剂为氯化钮，所述的麟配体为=(2-巧喃基）麟，所 述的碱为碳酸飽；所述的氯化钮、麟配体、碱和水与所述的面代苯的摩尔比为化05~ 0. 15) : (0. 15~0. 3) :3: (1~2) :1，所述的反应溫度为80-120°C，所述的反应时间为 9-15h，所述的有机溶剂为1，4-二氧六环，W提高产率。
[0028] 本发明的产品的后处理包括：旋干溶剂，然后使用柱色谱进行分离。
[0029] 与现有技术相比，本发明具有W下优点：
[0030] 本发明方法W降冰片締为辅助，直接将面代苯和取代苯甲酯氯、氯化亚铜和水一 次性加入反应容器中，反应原料廉价易得，制备方法简单，用少量金属钮作催化剂，可大大 降低成本。本发明方法可用于合成一系列邻氯基二苯甲酬衍生物，合成的产物可应用于药 物、香料和染料等领域，具有广泛的用途。
【具体实施方式】
[0031] 下面结合实施例来详细说明本发明，但本发明并不仅限于此。 阳0巧实施例1 阳03引在干燥的25血的Schlenk反应管中，加入65mg的邻甲舰苯、139mg的对甲基苯甲 酷氯、32mg的氯化亚铜、10.8mg的水，1Img的締丙基氯化钮二聚体（[Pd仍）（C3H5) ]2)、14mg 的S(2-巧喃基）麟灯FP)、56mg的降冰片締（norbornene)、289mg的碳酸飽和2. 5血的 1,4-二氧六环（l，4-dioxane)。在氮气保护下，100°C揽拌12小时。反应结束后冷却至室 溫，直接过硅胶柱（乙酸乙醋与石油酸的体积比为1:7)，得到产物16mg，产率23 %，反应过 程如下式所示：
[0035] 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
[0036]IrNMR(400MHz,CDCI3) 5 2. 44 (s, 3H)，2. 64 (s, 3H)，7. 29 (d,J= 7.6Hz，2H)，7.41(dd，J= 0.8,7.6Hz，lH)，7.49(d，J= 7. 2Hz，lH)，7. 55(t，J= 7.6Hz, 1H)，7. 72(d,J=8. 0Hz，2H) ;1化NMR(100MHz，CDCl3) 5 20. 8,21.8, 111.8, 116. 1，127 .0, 129. 4, 130.6, 131.6, 132. 3, 133. 5, 142. 5, 143. 7, 144. 9, 193. 9.
[0037] 实施例2 阳03引在干燥的25血的Schlenk反应管中，加入65mg的邻甲舰苯、139mg的对甲基苯甲 酷氯、32mg的氯化亚铜、10. 8mg的水，6. 7mg的醋酸钮（Pd(OAc)Z)、14mg的^ (2-巧喃基） 麟、56mg的降冰片締、289mg的碳酸飽和2. 5mL的1，4-二氧六环。在氮气保护下，100°C揽 拌12小时。反应结束后冷却至室溫，直接过硅胶柱（乙酸乙醋与石油酸的体积比为1:7)， 得到产物Ilmg,产率15 %，反应过程如下式所示：
[0040] 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
[0041]IhNMR(400MHz,CDCI3) 5 2. 44 (S, 3H)，2. 64 (S, 3H)，7. 29 (d,J= 7.6Hz，2H)，7.41(dd，J= 0.8, 7.6Hz, 1H), 7.49 (d,J= 7.2Hz, 1H), 7.55 (t,J= 7.6Hz, 1H)，7. 72(d,J=8. 0Hz，2H) ;1化NMR(100MHz，CDCl3) 5 20. 8,21.8, 111.8, 116. 1，127 .0, 129. 4, 130.6, 131. 6，132. 3, 133. 5, 142. 5, 143. 7, 144. 9, 193. 9. 阳0创实施例3 阳0创在干燥的25血的Schlenk反应管中，加入65mg的邻甲舰苯、139mg的对甲基苯甲 酷氯、32mg的氯化亚铜、10.8mg的水，2.6mg的氯化钮（PdClz)、7mg的S(2-巧喃基）麟、 56mg的降冰片締、289mg的碳酸飽和2. 5mL的1，4-二氧六环。在氮气保护下，100°C揽拌12 小时。反应结束后冷却至