烯酰胺三唑化合物及其合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一类締酷胺=挫化合物及其合成方法。
【背景技术】
[0002] 针对药物发现、细胞信号分子探针的发展，快速和可靠地合成杂环化合物已经成 为运些领域中的核屯、部分之一。1，2, 3-=挫体现出了独特的优势，拥有运类结构的化合物 已经被证明具有广谱的生物活性。它们已经被广泛应用于有机合成，生物化学和材料科学 中。其中，締酷胺=挫骨架结构代表着一类重要的小分子化合物。运类骨架由于具有较高 的生物相容性，被研究对组蛋白去乙酷化酶（HDAC)具有抑制作用。组蛋白去乙酷化酶抑制 剂通过增加细胞内组蛋白的乙酷化程度，提高p21等基因的表达水平等途径，抑制肿瘤细 胞的增殖，诱导细胞分化和（或）调亡。组蛋白去乙酷化酶抑制剂已成为肿瘤祀向治疗的 研究新热点，其对肿瘤细胞迁移、侵袭、转移的抑制作用和抗肿瘤血管生成作用也被证实。
[0003]目前，合成S挫骨架的方法主要集中在：1，3-偶极子叠氮-烘环加成作用（AAC)， 但反应前体的多步合成限制了它的进一步应用；具有张力的烘参与的环加成已经成为非常 重要的合成工具并被大量应用；与拉电子官能团共辆的烘也可W通过溫和的条件合成= 挫；与幾基共辆的締胺或締醇也可W和叠氮化合物经过环加成/消除反应合成=挫。但是， 很明显，所有运些已报道的締酷胺=挫化合物需要非常繁琐的多步合成，没有W廉价易得 的化合物为起始原料，通过简单并直接的办法去合成。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题在于提供一类多官能团化的締酷胺=挫化合物，并为 该类化合物提供一种起始原料简单易得、合成路线简单、反应条件溫和、反应产率高的合成 方法。
[0005] 解决上述技术问题所采用的技术方案是该締酷胺1=挫化合物的结构式如下所 示：
[0006]
[0007]式中Ri代表H或C广〇4烷基，优选Ri代表H或甲基；R2代表H、Cl~〇4烷基、締 丙基中的任意一种；R3代表Cl~C4烷基、C4~Ce环烷基、C2~C4締基、苯基、苄基、Cl~C4烷基取代的苯基、Cz~C4締基取代的苯基、面素取代的苄基、烷氧基取代的苄基中的任意一 种，优选R3代表C1~C4烷基、C4~Ce环烷基、C2~C4締基、苯基、苄基、4-甲基苯基、4-异 丙基苯基、Cz~C4締基取代的苯基、4-漠代苄基、4-甲氧基苄基中的任意一种；R嘴R5各自 独立的代表H、Cl~C4烷基、苯基、苄基、CI~C4烷基取代的苯基、面素取代的苯基、乙烘基 中的任意一种，优选R4和R5各自独立的代表H、Ci~C4烷基、苯基、苄基、4-甲基苯基、4-氯 苯基、乙烘基中的任意一种。
[0008] 上述締酷胺=挫化合物的合成方法为：W二氯甲烧为溶剂，将式I所示的5-面 代-2-慷醇类化合物与式II所示的叠氮化物、式III所示的胺按摩尔比为1:1~1.3:1~ 1.3,在TiCl4和季胺碱的作用下，-20°C~室溫反应，得到締酷胺=挫化合物，其反应路线如 下所示：
[0010] 式I中X代表化或Cl。
[0011] 上述的TiCl4的加入量为5-面代-2-慷醇类化合物摩尔量的1~1. 3倍。
[0012] 上述的季胺碱为化晚、S乙胺或N，N-二异丙基乙胺，其加入量为5-面代-2-慷醇 类化合物摩尔量的1.5~2倍。
[0013] 本发明的有益效果如下：
[0014] 本发明从简单易得的原料烷基或芳基叠氮、各种胺和各种取代的5-面代-2-慷醇 出发，通过一个路易斯酸促进的巧+2]-环加成、巧喃开环、酷胺化串联反应，一锅反应生成 狂)-构型的1，2, 3-=挫与締酷胺共辆的骨架结构。本发明操作简单，所用试剂为低成本 路易斯酸，且底物适用范围广泛，締酷胺S挫的收率高，可用于合成一系列高官能团取代的 复杂締酷胺S挫化合物，具有高度的步骤经济性、产物结构多样性和狂)-构型的立体专一 性。所合成的締酷胺=挫化合物可用于抑制组蛋白去乙酷化酶（HDAC)。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于运些实 施例。
[001引实施例1
[0017] 化合成结构式如下的狂)-3-(1-环己基-1H-1，2, 3-S挫-4-基）-N-苯基丙締酷 胺为例，所用原料及其合成方法如下：
[0018]
[0019]将 176mg(l.Ommol) 5-漠-2-慷醇、125mg(l.Immol)环己基叠氮、93mg(l.Immol) 苯胺加入5mL二氯甲烧中，置于-20°C冰盐浴中，揽拌，然后缓慢滴加0. 21mL(l. 5mmol)S乙 胺和I.I血lmol/LTiCl4(l.lmmol)的二氯甲烧溶液，室溫揽拌20分钟，反应混合物用饱和 胞肥〇3泽灭，然后用20mL乙酸稀释，再用饱和食盐水洗（2X5mL)，用乙酸（2X10mL)萃取， 有机相用无水硫酸钢干燥并过滤，浓缩后W石油酸与乙酸乙醋的体积比为1:1的混合液为 洗脱剂进行柱色谱分离，得到狂)-3-(1-环己基-1H-1，2, 3-S挫-4-基）-N-苯基丙締酷胺 222mg，其收率为 75%，结构表征数据为：?NMR(400MHz，CDCI3) 5 :10. 13(s，lH)，8. 43(s， 1H)，7. 62(d，J= 7. 9Hz，2H)，7. 24(t，J= 7. 9Hz，2H)，7. 01(t，J= 7. 4Hz，lH)，6. 81(d，J= 13. 0Hz，lH)，5. 98(d，J= 13. 0Hz，lH)，4. 34(tt，J= 11.8、3. 8Hz，lH)，2.ll(dd，J= 18. 0、 6. 9Hz，2H)，I. 87-1. 78(m，2H)，I. 78-1. 61 (m，2H)，I. 43-1. 27(m，2H)，I. 25-1.ll(m，2H); 口CNMR(150MHz，CDCI3) 5 :164. 0,142. 6,138. 3,128. 8,127. 6,124. 9,124. 1，122.8,120. 2， 60. 3,33. 2,25. 0,24.8;HRMS巧SI)CnH2〇N4NaO[M+Na]+:理论值 319. 1535,实测值 319. 1520。
[0020] 实施例2
[0021] 在实施例I中，所用的S乙胺用等摩尔的化晚替换，其他步骤与实施例I相同，得 到狂)-3-(1-环己基-1H-1，2, 3-S挫-4-基）-N-苯基丙締酷胺174mg，其收率为59 %。 [002引 实施例3
[0023] 在实施例1中，所用的S乙胺用等摩尔的N，N-二异丙基乙胺替换，其他步骤与实 施例1相同，得到狂)-3-(1-环己基-1H-1，2, 3-S挫-4-基）-N-苯基丙締酷胺195mg，其 收率为66%。
[0024] 实施例4
[00幼 化合成结构式如下的狂)-N-下基-3-(1-环己基-1H-1，2, 3-S挫-4-基）丙締 酷胺为例，所用原料及其合成方法如下：
[0026]
[0027] 在实施例1中，所用的苯胺用等摩尔的正下胺替换，其他步骤与实施例1相同，得 到狂)-N-下基-3-(1-环己基-1H-1，2, 3-S挫-4-基）丙締酷胺174mg，其收率为63 %， 结构表征数据为：?NMR化OOMHz,CDCI3) 5 ;8. 55(s，lH)，7. 04-6. 94(m，lH)，6. 85-6. 76(m， 1H)，5. 79(d，J= 12. 9Hz，lH)，4. 37(tt，J= 11.8、3.細z，lH)，3. 27(dd，J= 13. 0、 7. lHz，2H)，2. 17-2.ll(m，2H)，I. 89-1. 82(m，2H)，I. 78-1. 67(m，2H)，I. 55-1. 45(m，2H)， 1.45-1.29(m，4H)，1.26-l. 17(m，2H) ,0.90-0. 84(m，3H);"CNMR(150MHz，CDCl3) 5 :165. 7， 142. 8,127. 8,124. 7, 121. 6,60. 2, 39. 3,33. 4,31. 5, 25.I，25. 0,20. 1，13. 7;HRMS(ESI) CisH24N4rM)[M+Na]+:理论值 299.ISAS,实测值 299.1s32。
[002引 实施例5
[0029] 化合成结构式如下的狂)-3-(I-环己基-lH-1，2, 3-S挫-4-基）-N，N-二乙基丙 締酷胺为例，所用原料及其合成方法如下：
[0030]
[0031] 在实施例I中，所用的苯胺用等摩尔的二乙胺替换，其他步骤与实施例I相同， 得到狂)-3-(1-环己基-1H-1，2, 3-S挫-4-基）-N，N-二乙基丙締酷胺155mg，其收率为 56%，结构表征数据为：?NMR(400MHz，CDCI3) 5 :8. 38(s，lH)，6. 97(d，J= 12.6Hz，lH)， 6. 19(d，J= 12. 7Hz，lH)，4. 42(ddd，J= 11.8、8. 2、3. 8Hz，lH)，3. 47(q，J= 7.lHz，2H)， 3. 38 (q，J= 7.IHz，2H)，2. 19 (d，J= 12. 3Hz，2H)，I. 92 (d，J= 13. 5Hz，2H)，I. 86-1. 70 (m， 2H)，1.44(dd，J= 25. 9、12. 9Hz，2H)，1.36-1.23(m，2H)，l. 18(dt，J= 13. 8、7.lHz，6H);"C NMRdOOMHz，CDCI3) 5 :166. 6,142. 6,127. 6,123. 1，120. 2,60. 1，42. 7,39. 9,33. 3,25. 1， 25. 03,14. 3,13.I;HRMS(ES〇Ci5H24N4rM)[M+Na]+:理论值 299. 1848,实测值 299. 1832。
[00础实施例6
[003引 W合成结构式如下的（幻-N-苄基-3-(1-环己基2, 3-二挫-4-基）丙締 酷胺为例，所用原料及其合成方法如下：
[0034]
[0035] 在实施例1中，所用的苯胺用等摩尔的节胺替换，其他步骤与实施例1相同，得 到狂)-N-苄基-3-(1-环己基-1H-1，2, 3-S挫-4-基）丙締酷胺220mg，其收率为71 %， 结构表征数据为：?NMR(400MHz，CDCI3) 5 :8. 57(s，lH)，7. 28-7. 16(m，6H)，6. 84(d，J= 12. 8Hz，lH)，5. 81(d，J= 12. 8Hz，lH)，4. 47(d，J= 5. 8Hz，2H)，4. 36(tt，J= 11.8、3.細z， 1H)，2. 13(dd，J= 12. 9、2. 4Hz，2H)，1.90-1.80(m，2H)，l. 72(m，2H)，1.44-l. 31(m，2H)， I. 27-1. 17 (m，2H) ;1化NMR(150MHz，CDCl3) 5 :165. 6,142. 7,138. 1,128. 6,128. 6,127. 7， 127. 4,124. 8,121.0,60. 2,43.5,33. 3, 25. 1,25.0 出觀5巧5〇Cl化2N4化〇[M+Na]+:理论值 333. 1691，实测值 333. 1673。
[003引 实施例8
[0037] W合成结构式如下的狂)-N-(仲下基）-3-(1-环己基-1H-1，2, 3-S挫-4-基） 丙締酷胺为例，所用原料及其合成方法如下：
[0038]
[0039] 在实施例1中，所用的苯胺用等摩尔的仲下胺替换，其他步骤与实施例1相同，得 到狂)-N-(仲下基）-3-(1-环己基-1H-1，2,3-S挫-4-基）丙締酷胺190mg，其收率为 69%，结构表征数据为袖NMR(400MHz，CDCI3) 5 :8. 63(s，lH)，6. 89(d，J= 12.細z，lH)， 6. 56 化，1H)，5. 82(d，J= 12. 8Hz，lH)，4. 44(tt，J= 11.8、3. 9Hz，lH)，4. 02-3. 94(m，lH)， 2. 20 (dd，J= 12. 9、2. 4Hz，2H)，I.96-1. 87 (m，2H)，I.87-1. 72 (m，2H)，I.58-1. 48 (m，2H)， 1.48-1.37(m，2H)，1.33-1.23(m，2H)，l. 18(d，J=6. 6Hz，3H)，0. 93(t，J= 7. 4Hz，3H);"C NMRdOOMHz，CDCI3) 5 :165. 0,142. 8,128. 1，124.8,121. 6,60. 2,46. 7,33. 4,29. 5,25. 1， 25. 0,20. 3,10. 3 ;HRMS巧SリCl5H24N4NaO[M+Na]+:理论值 299. 1848,实测值 299. 1835。
[0040] 实施例9
[0041] 化合成结构式如下的（Z)-3-(I-环己基-lH-1，么3-S挫-4-基）-N-(丙-2-烘-I-基） 丙締酷胺为例，所用原料及其合成方法如下：
[0042]
[0043] 在实施例1