5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成药技术领域，具体地讲是涉及5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁 唑衍生物及其制备方法和用途。
技术领域 [0002]
[0003] 根据相关资料报道，以噁唑，苯并[d]噁唑与卤代烃反应合成硫醚类的杂环化合 物对肿瘤细胞具有抑制活性作用。例如美国Intellikine公司研制的3-异丙基（2-氨基-5 苯并恶唑基）-4_氨基吡唑并[3, 4-d]嘧啶。同样是以苯并噁唑为基础，在治疗人前列腺癌 模式小鼠时发现肿瘤细胞不能发生转移，同时还发现这种新药对人前列腺癌细胞有着较好 的治疗效果。如今，这种化合物正在用于治疗不同类型癌症的临床试验中，如宫颈癌，乳腺 癌等方面就具有极强的抑制活性作用。
[0004] 我们通过合理的药物设计和动物药效学实验，发现取代的5-萘基-2-氨基-苯并 [d]噁唑在胃癌、肝癌、肾癌、结肠癌等方面有非常好的抑制活性作用。目前，经查阅和检索 相关资料，关于5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑、5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物 及其制备方法和用途没有相关的文献记载和报道。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是提供5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其 制备方法和用途。
[0006] 本发明解决技术问题所采用的技术方案为：
[0007] 5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物，其特征在于如下通式（I)结构所示：
[0009] 其中，。表示氢、氟、氯、溴、（C1-C10)烷烃、取代的（C1-C10)烷经，烷氧基，杂 环基、取代的杂环基、芳基或取代的芳基；Rn、R12表示氢、（C1-C10)烷烃、取代的（C1-C10) 烧煙，烷氧基，杂环基、取代的杂环基、芳基或取代的芳基。
[0010] 优选是札-1?12表示氢、（C1-C10)烷烃、取代的（C1-C10)烷烃，烷氧基，杂环基、取代 的杂环基、芳基或取代的芳基。
[0011] 进一步优选是1?1、1?2、1?3、1? 11、1?12表示氢，如下通式（11)结构所示：
[0013] 1?4、1?5、1? 6、1?7、馬、1?9、1?1。表示氢、氟、氯、溴、（(：1-(：10)烷烃、取代的（(：1-(：10)烷烃， 烷氧基，杂环基、取代的杂环基、芳基或取代的芳基。
[0014] 进一步优选是R4、R5、HRi。表示氢，其特征在于如下通式（III)结构所示：
[0016]R7、Rs表示氢、氟、氯、溴、（C1-C10)烷烃、取代的（C1-C10)烷经，烷氧基，杂环基、 取代的杂环基、芳基或取代的芳基。
[0017] 本发明更进一步优选是的方案结构如下：
[0018]
[0019] 5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物的制备方法，其特征在于制备方法步骤如 下：
[0020] (1)以DCM和正庚烷按体积比2:3为反应溶剂、常温为反应条件，在浓硫酸作用下 2_溴-6-萘酚和1-金刚烷醇发生反应生成7-(金刚烷胺-1-基）-2-溴-6-萘酚（化合物 5)；
[0021] (2)以DMF为反应溶剂，常温为反应条件，在碳酸钾作用下7_(金刚烷 胺-1-基）-2-溴-6-萘酚（化合物5)和乙氧基甲氧基氯甲烷发生反应生成7-(金刚烷 胺-1-基）-2_溴-6-甲氧乙氧基甲氧基萘（化合物6);
[0022] (3)以1，4-二氧六环和水按体积比3:1为反应溶剂，在回流和氮气保护状态下， 2_氨基-5-苯并[d]噁唑硼酸盐酸盐（化合物4)、7-(金刚烷胺-1-基）-2-溴-6-甲 氧乙氧基甲氧基萘（化合物6)、四三苯基膦钯和碳酸钠发生反应生成5-{[7-(金刚烷 胺-1-基）-6-(2-甲氧乙氧基甲氧基）]-萘-2-基}-苯并[d]噁唑-2-胺（化合物A);
[0023] (4)以1，4-二氧六环和水按体积比3:1为反应溶剂，在回流和氮气保护状态下， 2_氨基-5-苯并[d]噁唑硼酸盐酸盐（化合物4)、7-(金刚烷胺-1-基）-2-溴-6-萘酚 (化合物5)、四三苯基膦钯和碳酸钠发生反应生成5-{[7-(金刚烷胺-1-基）-6-(2-羟 基）]-萘-2-基}-苯并[d]噁唑-2-胺（化合物B);
[0024] (5)以1，4-二氧六环和水按体积比3:1为反应溶剂，在回流和氮气保护状态下， 2_氨基-5-苯并[d]噁唑硼酸盐酸盐（化合物4)、7-(金刚烷胺-1-基）-2-溴-6-甲氧基 萘（化合物7)、四三苯基膦钯和碳酸钠发生反应生成5- {[7-(金刚烷胺-1-基）-6- (2-甲 氧基）]-萘-2-基}-苯并[d]噁唑-2-胺（化合物C);
[0025] (6)以1，4-二氧六环和水按体积比3:1为反应溶剂，在回流和氮气保护状态下， 2_氨基-5-苯并[d]噁唑硼酸盐酸盐（化合物4)、7-乙酰基-2-溴-6-甲氧乙氧基甲氧基 萘（化合物9)、四三苯基膦钯和碳酸钠发生反应生成5-[ (7-乙酰基-6-(2-甲氧乙氧基甲 氧基）-萘-2-基）]-苯并[d]噁唑-2-胺（化合物D);
[0026] (7)以DMF为反应溶剂，常温为反应条件，在碳酸钾作用下7-异丙基-2-溴-6-萘 酚和乙氧基甲氧基氯甲烷发生反应生成7-异丙基-2-溴-6-甲氧乙氧甲氧基萘（化合物 11);
[0027] (8)以1，4-二氧六环和水按体积比3:1为反应溶剂，在回流和氮气保护状态下， 2_氨基-5-苯并[d]噁唑硼酸盐酸盐（化合物4)、7_异丙基-2-溴-6-甲氧乙氧甲氧基萘 (化合物11)、四三苯基膦钯和碳酸钠发生反应生成5- {[7-异丙基-6- (2-甲氧乙氧基甲氧 基）]-萘-2-基}-苯并[d]噁唑-2-胺（化合物E)。
[0028] 所述5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物，其特征在于：5_萘基-2-氨基-苯 并[d]噁唑衍生物及其有机盐或无机盐在制备预防和治疗结肠癌、胃癌、肝癌或肾癌药物 中的用途。
[0029] 优选5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其有机盐或无机盐在制备治疗人 结肠癌细胞HT-29、肝癌细胞Bel-7402药物中的用途。
[0030] 药物组合，由权利1-6任一项所述的5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物或盐 添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成。
[0031] 本发明的有益效果：一方面，经过体内、外相关细胞试验，本发明化合物对结肠癌， 胃癌，肝癌、肾癌等细胞具有明显抑制作用；另一方面，与苯并[d]噁唑跟卤代烃反应合成 硫醚类的杂环化合物相比较，本发明化合物不易被氧化，所以具有药效持续作用时间较长 等优点。
【附图说明】
[0032] 图1是化合物A对人结肠癌细胞HT-29的体外作用（药物浓度为25μg/mL)图；
[0033] 图2是相图1的对阴性对照图；
[0034] 图3是化合物A对人肝癌细胞Bel7402的体外作用（药物浓度为25μg/mL)图；
[0035] 图4是相图3的阴性对照图；
[0036] 图5是化合物A对裸小鼠和人结肠癌细胞HT-29实体瘤的治疗作用图；
[0037] 图6是化合物A对裸小鼠和人结肠癌细胞HT-29实体瘤的治疗作用（高剂量组给 药前、后的肿瘤大小变化）图；
[0038] 图7是化合物A对裸小鼠和人结肠癌细胞HT-29实体瘤的治疗作用（溶媒对照组 给药前、后的肿瘤大小变化）图；
[0039] 图8是化合物A对裸小鼠和人肝癌细胞Bel-7402实体瘤的治疗作用图；
[0040] 图9是化合物A对裸小鼠和人肝癌细胞Bel-7402实体瘤的治疗作用（中剂量组 给药前、后的肿瘤大小变化）图。
[0041] 具体的实施方式
[0042] 本发明解决技术问题在于提高一种新型的5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生 物，结构如通式（I)所示：
[0043]
[0044] 其中，R「R12表示氢、氟、氯、溴、（C1-C10)烷烃、取代的（C1-C10)烷经，烷氧基，杂 环基、取代的杂环基、芳基或取代的芳基；Rn、R12表示氢、（C1-C10)烷烃、取代的（C1-C10) 烧煙，烷氧基，杂环基、取代的杂环基、芳基或取代的芳基。
[0045] 优选是&-1?12表示氢、（C1-C10)烷烃、取代的（C1-C10)烷烃，烷氧基，杂环基、取代 的杂环基、芳基或取代的芳基。
[0046] 进一步优选是札、R2、R3、Rn、R12表示氢，结构如通式（II)所示：
[0047]
[0048] R4、R5、R6、R7、Rs、R9、&。表示氢、氟、氯、溴、（C1-C10)烷烃、取代的（C1-C10)烷烃， 烷氧基，杂环基、取代的杂环基、芳基或取代的芳基。
[0049] 进一步优选是R4、R5、R6、R9、R1()表示氢，结构如通式（III)所示：
[0050]
[0051] R7、Rs表示氢、氟、氯、溴、（C1-C10)烷烃、取代的（C1-C10)烷经，烷氧基，杂环基、 取代的杂环基、芳基或取代的芳基。
[0052] 本发明更进一步优选是的方案结构如下：
[0053]
[0054] 5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其有机盐或无机盐在制备预防和/或治 疗结肠癌、胃癌、肝癌或肾癌药物中的用途。
[0055] 5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其有机盐或无机盐在制备治疗人结肠癌 细胞HT-2