一种制备坎格雷洛的中间体及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及坎格雷洛制备方法技术领域。
【背景技术】
[0002] 坎格雷洛，英文名：cangrelor,化学名：N-[2-(甲硫基）乙基]_2-[(3, 3, 3-三氟 丙基）硫代]_5'_腺苷酸，带二氯亚甲基二磷酸的单酐，四钠盐，化学结构式：
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[0004] 坎格雷洛系医药公司TheMedicinesCompany开发，目前正处于III期临床实验，属 于血小板ADP(P2Y12)受体拮抗剂类的抗血小板药。
[0005] 关于坎格雷洛的合成，在专利CN1042430C以及论文J.Med.Chem. 1999,42， 213-220中有专述，所有这些文献无一例外地使用了N-乙酰基-2-[(3, 3, 3-三氟丙基）硫 代]腺苷-2'，3'，5'-三乙酯（下式6化合物）作为合成路线中的一个关键中间体。以 J.Med.Chem. 1999,42,213-220为例，2-[(3,3,3_三氟丙基）硫代]腺苷（1)为起始原 料，与乙酸酐反应生成四乙酰保护的化合物N-乙酰基-2-[ (3, 3, 3-三氟丙基）硫代]腺 苷-2'，3'，5' -三乙酯（6)，然后化合物6经亲核取代反应，碱水解脱乙酰基，得到坎格雷洛 关键中间体（5)，再经磷酰化制得坎格雷洛，如式1-2所示。
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[0007] 分析现有N-乙酰基-2-[ (3, 3, 3-三氟丙基）硫代]腺苷-2'，3'，5' -三乙酯（6) 的合成路线可知，在实际酰化过程中，，2-[(3,3,3_三氟丙基）硫代]腺苷（1)与乙酸酐反 应中，并不能得到纯的四乙酰化的目标产物。究其原因是2-[(3,3,3_三氟丙基）硫代]腺 苷6位氮原子的活性较强，在乙酰化过程中N上易产生二乙酰化的副产物，如下式所示。该 副产物的产生造成产品纯化困难、逐步带入随后的产物中。
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【发明内容】
[0009] 本发明的目的就是克服现有技术存在的上述问题，提供一种新的制备坎格雷洛的 中间体。利用该新的中间体，能简单高收率的得到坎格雷洛。
[0010] 本发明的另一个目的是提供所述的新中间体的制备方法和应用。
[0011] 为达上述目的，本发明的技术方案如下：
[0012] 下式的化合物4:
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[0014] 化合物4,其化学名称为N-甲酰基-N-[2_(甲硫基）乙基]-2-[(3,3,3_三氟丙 基）硫代]腺苷-2'，3'，5' -三乙酰。
[0015] 式4化合物的制备方法，该方法是将化合物3溶于反应溶剂中，碱性条件下加入 2-氯乙基甲基硫醚反应得到
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[0017] 上述式4化合物的制备方法，所述的碱性条件可以是无机碱碳酸钾、碳酸钠等，或 有机碱三乙胺、吡啶等；优选碳酸钾或碳酸钠。
[0018] 进一步，式3化合物是将甲酸加入乙酸酐后降至室温，加入化合物2反应得到
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[0020] 上述式3化合物的制备，优选的条件是将甲酸加入乙酸酐后于40-60°C反应 20-40min后降至室温。加入化合物2后的反应温度一般在60-100°C。化合物2与甲酸的 投料摩尔比为1:4-1:50,化合物2与乙酸酐的投料摩尔比为1:4-: 1:10。
[0021] 更进一步的，式2化合物是将2_[ (3, 3, 3-三氟丙基）硫代]腺苷溶于乙酸酐加入 缚酸剂反应得到：
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[0023] 上述式2化合物的制备方法，反应时温度为_15°C-40°C，优选在_5°C_20°C。所 述的缚酸剂可以是乙酸钠、吡啶、三乙胺等，优选吡啶。化合物1与乙酸酐的投料摩尔比为 1:5-1:50。
[0024] 式4化合物用于制备坎格雷洛及其它已知中间体，收率和纯度都比现有技术大有 提1?。
[0025] 式4化合物用于制备坎格雷洛及其它已知中间体的步骤如下：
[0026] 1)将化合物4在碱性条件下水解得到化合物5
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[0028] 中间体化合物5制备坎格雷洛的方法可参考现有技术。
[0029] 本发明的有益效果：现有技术所得产品纯度不高的主要原因是腺苷的N上的两个 氢原子具有相当活性，易于被乙酰基所取代，且两个氢原子没有选择性，容易同时上两个保 护基，造成收率低，产品难于纯化分离的困难。本发明的申请人通过更换N-保护基，采用活 性较弱的甲酰基作为N保护基，顺利得到一种新的N-甲酰基保护的中间体，该中间体具有 纯度高，稳定性好，制备方法易于操作等优点。
【具体实施方式】
[0030] 下面结合实施例对本发明作进一步详细描述，但并不因此将本发明限制在所述的 实施例范围之中。
[0031] 以下内容中所涉及的实验材料和试剂，如未特别说明则为市售品。从现有原料到 制得中间体化合物5的反应路线如下所示 ：
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[0033] 实施例1-4 :2_[(3, 3, 3-三氟丙基）硫代]腺苷-2'，3'，5'-三乙酯⑵的合成
[0034]将 2-[(3, 3, 3-三氟丙基）硫代]腺苷（10. 0g，25. 3mmol)溶于吡啶（20ml， 253mmol，10eq)中，冰浴下滴加乙酸酐（35ml，5eq)，_5°C反应3h，加100ml水析出白色固体， 搅拌lh抽滤得白色固体 11. 35g，收率 86%。ESI-MS(m/z) :522. 13[M+H]+，544. 11[M+Na]+， 560·09[Μ+Κ]+ ;1HNMRS(CDC13)7.87(1H，s，Η-8)，6· 14(1H，d，Η-1'），5·82(1Η，t，H-2'）， 5. 67 (2H，s，NH2)，5. 45 (1H，m，H-3'），4. 41 (3H，m，H-4'，5'），3. 29 (2H，m，SCH2)，2. 63 (2H，m， CF3CH2)，2. 13 (3H，s，CH3C0)，2. 12 (3H，s，CH3C0)，2. 07 (3H，s，CH3C0)。
[0035] 将2-[(3,3,3-三氟丙基）硫代]腺苷（5.0g，12.65mmol)溶于乙酸酐（60ml， 632. 34mmol，50eq)中降至_15°C，加入三乙胺（3. 84g，3eq)，反应7h，加50ml水析出白色固 体，搅拌lh抽滤得白色固体3. 94g，收率60%。
[0036]将 2-[(3, 3, 3-三氟丙基）硫代]腺苷（10. 0g，25. 3mmol)溶于吡啶（26ml， 324mmol，13eq)中，冰浴下滴加乙酸酐（40ml，426mmol, 17eq)，10°C反应3h，加 100ml水析出 白色固体，搅拌lh抽滤得白色固体11. 35g，收率86%。
[0037] 将2-[(3,3,3_三氟丙基）硫代]腺苷（5.0g，12.65mmol)和乙酸钠 (0· 62g, 7. 59mmol, 0· 6eq)溶于乙酸酉干（6ml，63. 2mmol，5eq)中 40°C反应 5h，加 10ml水析出 白色固体，搅拌lh抽滤得白色固体4. 48g，收率68%。
[0038] 实施例5