一种黄酮类化合物5-o-糖苷的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种黄酮类化合物5-0-糖苷的制备方法
【背景技术】
[0002] 黄酮类化合物是在植物中分布非常广泛的一类天然产物，其在植物的生长，发育， 开花，结果及防菌防病等方面都起着非常重要的作用。其典型代表包括水飞蓟宾（保肝）， 木犀草素（抗菌），染料木素（抗HIV)，黄柏苷（抗癌），葛根素（扩冠）等。因此，这类化 合物具有非常广阔的药物开发前景。
[0003] 黄酮5-0-糖苷的及黄酮醇类化合物是其中一类重要的天然产物黄酮苷， 它广泛存在于自然界中，且表现出很好的抗糖尿病活性（DengY. -L.Biol.Pharm. Bull. 2007, 30, 1123 ；Miyakoshi,M.Nat.Med. 2005, 59, 113 ；ffhiters,S.G.ChemBioChem 2008, 9, 433.)，因而具有良好的要用前景。而由于分子内氢键的存在，构建5位羟基 的糖苷键一直是黄酮苷合成中的一个难点，目前只有少数几位化学家完成了黄酮化合 物 5-〇_ 糖苷的合成[(a)Schmidt,R.R.Synthesis, 1993, 325. (b)Alluis,B.Helv.Chim. Acta, 2001, 84, 1133. (c)Kajjout,M.Tetrahedron, 2011, 67, 4731.]。但这几种方法均具有 产率低，适用范围窄的缺点。
【发明内容】
[0004] 本发明为了克服现有的黄酮5-0-糖苷的制备方法中，产率低下，适用糖基种类有 限等缺陷，提供一种黄酮类化合物5-0-糖苷的制备方法。
[0005] 本发明的制备方法可适用于制备不同糖基取代的黄酮5-0-糖苷化合物，且反应 条件温和，绿色环保，产物的产率和纯度较高。
[0006] 本发明是通过以下步骤来实现的：
[0007] 将黄酮受体2和糖基炔酯给体3进行糖苷化反应，即可制得黄酮5-0-糖苷化合物 1 ;
[0008]
[0009] 其中，&为本领域常用的羟基保护基，所述的保护基较佳的为苄基（Bn)，己酰基， 叔丁基二甲基硅基（TBS);
[0010] 私为!1或者0R'，其中R'为本领域常用的羟基保护基，所述的保护基较佳的为苄 基（Bn)，己酰基，叔丁基二甲基硅基（TBS);
[0011] R3为全保护的β-D-葡萄糖基、全保护的α-D-葡萄糖基、全保护的β-D-半乳 糖基、全保护的a -D-半乳糖基、全保护的β -D-甘露糖基、全保护的a -D-甘露糖基、全 保护的β-D-木糖基、全保护的α-D-木糖基、全保护的i3-D_2-氨基葡萄糖基、全保护 的a -D-2-氨基葡萄糖基、全保护的a -L-鼠李糖基、全保护的β-L-鼠李糖基、全保护的 a -D-核糖基、全保护的β -D-核糖基、全保护的a -L-核糖基、全保护的β -L-核糖基、 全保护的a-D-阿拉伯糖基、全保护的β-D-阿拉伯糖基、全保护的a-L-阿拉伯糖基、全 保护的β-L-阿拉伯糖基、全保护的a-L-岩藻糖基、全保护的β-L-岩藻糖基、全保护的 β -D-葡萄糖醛酸基、全保护的a -D-葡萄糖醛酸基、全保护的β -D-半乳糖醛酸基、或者全 保护的a -D-半乳糖醛酸基；其中糖上的保护基为乙酰基、苯甲酰基或苄基；
[0012] r4表示未取代、单取代、二取代、三取代或四取代，r4Sh、甲氧基、乙氧基、甲硫基、 乙硫基、二甲氨基、二乙氨基、N3、CN、勵2基、三氟甲基和三氯甲基中的一种或多种；
[0013]馬为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊 基、环己基、苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、邻甲氧基苯基或邻硝基苯基。
[0014]本发明中，私优选为全保护的β -D-葡萄糖基、全保护的a -D-葡萄糖基、全保护 的β -D-半乳糖基、全保护的a -D-半乳糖基、全保护的a -L-鼠李糖基、全保护的β -L-鼠 李糖基；其中糖上的保护基优选为苯甲酰基。
[0015]本发明中，所述的"全保护的……糖基"是指糖基上的羟基均被本领域常规的羟基 保护基（如苯甲酰基）保护起来的糖基。
[0016]本发明中，所述的制备黄酮5-位氧苷化合物1的糖苷化反应的方法和条件可为本 领域类似的糖苷化反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中， 惰性气体保护下，在亲炔基路易斯酸的作用下，将黄酮受体2和糖基炔酯给体3进行糖苷化 反应，即可。
[0017] 其中，所述的有机溶剂可为本领域所用的常规溶剂，较佳的为干燥的有机溶剂，最 好为新蒸溶剂，如二氯甲烷、甲苯、硝基甲烷和乙腈中的一种或多种，更佳的为干燥的二氯 甲烧。有机溶剂与黄酮受体2的体积质量比较佳的为2~10ml/mmol，更佳为3ml/mmol。
[0018]所述的惰性气体较佳的为干燥的惰性气体，如高纯氩气和/或高纯氮气。
[0019]所述的亲炔基路易斯酸较佳的为AuCl、AuC13、AuLOTf、AuLNTf、HgOTf和PtCl2*的一种或多种，其中，L为本领域常规的膦配体，如三丁基膦、三乙基膦、三苯基膦或三金刚 烷基膦，优选三苯基膦。所述的亲炔基路易斯酸的用量较佳的为糖基炔酯给体3的摩尔量 的0. 001~1倍，更佳的为0. 2倍。
[0020]所述的制备黄酮5-0-糖苷化合物1的糖苷化反应的温度较佳的为0~80°C，更佳 的为30°C。所述的糖苷化反应的时间，一般为2~24小时，更佳的为4小时。
[0021]所述的制备黄酮5-位氧苷化合物1的糖苷化反应在干燥剂的存在下进行，所述的 干燥剂较佳的为3人分子筛、4·臭分子筛、5 A分子筛、酸洗的3A分子筛、酸洗的4 Λ.分子 筛、酸洗的5 ?分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水硫酸铜和无水硫酸镁中的一种或多 种。干燥剂的用量较佳的为黄酮受体2的摩尔量的1. 0~4. 0倍，更佳的为2. 0倍。
[0022]本发明中，所述的糖基炔酯给体3由下列方法制得：将化合物R30H和化合物4进 行酯化反应，即可；
[0023]
[0024] 其中，各基团的定义均同前所述。
[0025] 所述的酯化反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，例如， 可参照文献（Li, Y. ;Yang，Y. ;Yu，B. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 3604)的方法进行。本发 明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，在惰性气体的保护下，在碱和脱水剂的作用下， 将化合物R3〇H和炔酸4进行酯化反应，即可。
[0026] 其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应所用的常规溶剂，较佳的为干燥的有 机溶剂，最好为新蒸溶剂，如二氯甲烷、甲苯、硝基甲烷和乙腈中的一种或多种，更佳的为二 氯甲烷。有机溶剂与异头位裸露的糖R3〇H的体积质量比较佳的为2~lOmL/mmol，更佳为 5mL/mmo1〇
[0027] 所述的惰性气体较佳的为干燥的惰性气体，如高纯氩气和/或高纯氮气。
[0028] 所述的碱可为本领域此类反应所用的常规碱，较佳的为DMAP和二异丙基乙基胺。 其与异头位裸露的糖&0H的摩尔比较佳的为0. 1~3当量，更佳的为1. 2当量。
[0029] 所述的脱水剂可为本领域此类反应所用的常规脱水剂，较佳的为DCC和/或EDC。 脱水剂的用量可为常规用量，其与异头位裸露的糖基R3〇H的摩尔比较佳的为1:1. 5~5. 0。
[0030] 所述的异头位裸露的糖R3〇H与炔酸4的摩尔比较佳的为1:1. 5~5. 0,更佳的为 2. 0当量。
[0031] 所述的酯化反应的温度较佳的为0~80°C，更佳的为30°C。所述的酯化反应的时 间一般为2~6小时。
[0032] 本发明的制备方法中，上述各优选技术特征可任意组合，即得本发明的各较佳实 例。
[0033] 本发明的技术效果是：本发明是一种高效、易于操作、绿色环保、底物适用范围广 的合成黄酮5-位氧苷化合物1的方法，并且该方法在合成黄酮5-位氧苷化合物及类似物 时，具有很好的区域选择性，即将糖基选择性引入到5位，无6位碳糖苷化副反应发生，因此 本发明的制备方法的发现将有利于黄酮5-位氧苷化合物的开发利用。
【具体实施方式】
[0034] 下面将结合实施例1一11详细说明本发明所具有的有益效果，旨在帮助阅读者更 好地理解本发明的实质，但不能对本发明的实施和保护范围构成任何限定。
[0035] 下述各实施例中涉及到的室温为20~35 °C。
[0036] 实施例1
[0037] 3, 7, 4' -三-0-叔丁基二甲基硅基-5-0- (2, 3, 4, 6-四-0-苯甲酰基-β -D-葡萄 糖）山奈酚糖苷的制备
[0038]
[0039] 步骤1 :全苯甲酰基保护的葡萄糖给体的合成：
[0040]
[0041] 氮气保护下，将异头位裸露的全Bz保护的葡萄糖（5g, 8. 4mmol)及邻炔基苯甲 酸（1.87g, 10.lmmol)溶于干燥的DCM(lOmL)中，然后向体系中加入EDCI(2g, 10.lmmol)， DMAP(lg，lOmmol)和DIPEA(3ml，16. 7mmol)，并于室温下搅拌3h，TLC跟踪至反应结束。将 反应体系减压浓缩粗产品，然后柱层析得葡萄糖炔酯给体(6.lg，95% );
[0042] 步骤2 :3, 7, 4' -三-0-叔丁基二甲基硅基山奈酚的制备
[0043]
[0044] 氮气保护下，将山奈酚（2g，7mmol)和TBSC1 (4. 2g，28mmol)溶于干燥的DMF(5mL) 中，室温反应，TLC跟踪至反应结束。将反应体系用DCM萃取，水洗涤，再依次用饱和食盐水 洗涤，无水硫酸钠干燥。所得滤液减压浓缩后柱色谱分离得目标产物（3. 6g，81%);
[0045] 步骤3 :3, 7, 4' -三-0-叔丁基二甲基硅基-5-0-(2, 3, 4, 6-四-0-苯甲酰 基-β-D-葡萄糖）山奈酚糖苷的制备
[0046]
[0047] 氮气保护下，将全苯甲酰基保护的葡萄糖给体（115mg, 0. 15mmol)和3, 7, 4' -三叔 丁基二甲基硅基山奈酚（62mg，0.lmmol)溶于干燥的DCM(3mL)中，反应体系在室温下搅拌 30min后，加入Ph3PAuNTf2(22mg，0. 03mmol)，室温搅拌直至反应完全。反应体系减压浓缩后 得粗产品，柱层析纯化得目标产物（l〇3mg，90% )
[0048] [ ]$ = 6.0 (c 1. 0, CHC13) JH匪R(400MHz，CDC13) δ 8. 07(d，J = 7. 32Hz ,2H), 7. 93-7. 87 (m, 6H), 7. 82 (d, J = 8. 64Hz, 2H), 7. 52-7. 28 (m, 12H), 6. 91 (d, J = 8. 68Hz, 2H), 6. 62-6. 60 (m, 2H), 6. 04-5. 95 (m, 2H), 5. 86 (t, J = 9. 4Hz, 1H), 5. 71 (d, J = 6. 92Hz, 1H), 4. 61 (dd, J = 3. 1, 12. 2Hz, 1H), 4. 50 (dd, J = 4. 6, 12. 0Hz, 1H), 4. 23-4. 20 (m, 1 H), 1. 00 (s, 9H), 0. 95 (s, 9H), 0. 75 (s, 9H), 0. 23 (s, 6H), 0. 22 (s, 3H), 0. 21 (s, 3H), 0. 01 (s, 3 H)，0 (s, 3H) ;13C NMR(100MHz, CDC13) δ 172. 5, 166. 0, 165. 8, 165. 2, 165. 1，159. 3, 157. 6, 15 7. 1, 155. 9, 149. 5, 137. 7, 133. 0, 130. 1, 129. 8, 129. 7, 128. 4, 128. 3, 128. 1, 119. 8, 110. 8, 1 09. 7, 103. 9, 99. 9, 77. 3, 77. 2, 77. 0, 76. 7, 73. 1, 72. 5, 72. 0, 69. 6, 65. 5, 63. 0, 29. 7, 25. 8, 2 5. 7, 25. 5, 18. 7,