一种维纳卡兰盐酸盐的精制方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种化合物的精制方法，特别设及维纳卡兰盐酸盐的精制方法，本发 明属于化学合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 盐酸维那卡兰（vernakalanthy化ochloride)，[CAS:748810-28-8 化学名为 (3R)-1-[ (IR, 2R)-2-[2-(3,4 一二甲氧基苯基）乙氧基]环己基]-3-化咯烧醇盐酸盐]， 化学结构式如下：
[0003]
[0004] 维纳卡兰是一种新型的屯、房选择性的III类抗屯、律失常药物。由加拿大 Cardionme化arma制药公司和美国Astellas化arma制药公司共同研制开发，作用机制是 在屯、房颤动发作期选择性地阻滞屯、房的钢和钟（IKur)离子通道，抑制IKur电流能延长屯、 房的动作电位时程，降低发生屯、律失常的危险。从现有的数据来看，在转复新近发生的屯、房 颤动上它显示良好的有效性和安全性，疗效好于胺舰酬，临床上用于治疗屯、房纤维性颤动。
[0005] 设及维纳卡兰盐酸盐精制方法的文献报道较少，W02006138673报道了W乙酸异丙 醋为溶剂的重结晶方法，但是收率极低无法进行工业化生产；W02006138673报道了W乙酸 乙醋的处理方法，但是产品的含量和杂质均达不到质量要求。中国医药杂志（2013, 44化)） 报道了用异丙醇重结晶的方法，但是经过试验不能重复。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种维纳卡兰盐酸盐的精制方法，该方法操作简单、条件 溫和、易于工业化生产，产品的纯度达到99. 9%，总杂和单杂均小于0. 1 %。
[0007] 为了达到上述目的，本发明采用了W下技术手段：
[0008] 本发明的一种维纳卡兰盐酸盐的精制方法，包括W下步骤：
[0009] (1)将化合物A-I与氨基保护剂加入到溶剂中，向得到的反应液中加入碱，于-5~ 35°C下进行选择性氨基保护反应1~2小时，得到化合物A，其中，PG为保护基团；
[0010]
[00川 似将化合物B-I加入到溶剂中，降溫到0~5°C，加入碱，于0~35°C下揽拌I小 时，加入亲电试剂，于-5~35°C下进行亲核加成反应1~2小时，得到化合物B，其中，LG为 离去基团；
[0012]
[0013] (3)将化合物A和催化剂分别加入到溶剂中，揽拌至化合物A和催化剂完全溶解 后，加入化合物B，于-5~35°C下进行亲核取代反应9-12小时，得到化合物D，其中，PG为 保护基团，LG为罔去基团；
[0014]
[0015] (4)将化合物D和脱保护试剂加入到溶剂中，于-5~35°C下进行脱保护反应6~ 16小时，得到化合物E，其中，PG为保护基团；
[0016]
[0017] (5)将化合物C-I与化合物C-2加入到溶剂中，于20~55°C下反应15~17小时， 得到化合物C;
[0018]
[001引 （6)将化合物E加入到溶剂中，室溫揽拌下加入化合物C，向得到的反应液中加入 酷氯，于20~55°C下进行环化反应2~6小时，得到化合物F;
[0021] (7)将化合物F与还原剂加入到溶剂中，于-5~85°C下进行还原反应16~24小 时，得到化合物G;
[0022]
[002引 做将化合物G加入到盐酸/醇溶液中，成盐反应12~36小时，得到化合物G的 盐酸盐，即维纳卡兰盐酸盐粗品；
[0024]
[00巧](9)将步骤（8)得到的维纳卡兰盐酸盐粗品溶于碱性水溶液中，揽拌至完全溶解， 然后用非极性溶剂提取杂质，静置分层，分液，水相用非极性溶剂再次萃取1-3次后，水相 加入有机溶剂揽拌，静置分层，水相用有机溶剂再次萃取1-2次后，合并有机相，干燥，过 滤，滤液中加入酸进行酸化成盐，减压蒸出溶剂，向残留物中加入混合溶剂打浆后得到精制 的维纳卡兰盐酸盐；
[0026]其中，所述的碱性水溶液为碳酸氨钢、碳酸氨钟、碳酸钢、碳酸钟、氨氧化钢、氨氧 化钟饱和水溶液中的一种或两种W上的混合；
[0027]其中，所述的非极性溶剂为石油酸、正己烧、环己烧、正庚烧中的一种或多种；
[002引其中，所述的有机溶剂为二氯甲烧、S氯甲烧、乙酸乙醋、甲基叔下基酸中的一种 或两种W上的混合；
[0029]其中，所述的酸为盐酸/甲醇溶液、盐酸/乙醇溶液、盐酸/异丙醇溶液、盐酸/乙 酸乙醋溶液或盐酸/四氨巧喃溶液中的一种；
[0030]其中，所述的混合溶剂为乙酸乙醋、丙酬、乙腊、甲基叔下基酸、四氨巧喃中的任意 两种或两种W上的混合。
[0031]在本发明中，优选的，步骤（1)中所述的碱为碳酸氨钢、碳酸氨钟、碳酸钢、碳酸 钟、氨氧化钢、氨氧化钟、叔下醇钟或叔下醇钢；所述的溶剂为1,4-二氧六环、四氨巧喃、 N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺或N-甲基化咯烧酬；所述的氨基保护剂包括Fmoc 保护剂、Cbz保护剂、Boc保护剂或化保护剂。
[0032] 在本发明中，优选的，步骤（2)中所述的碱为氨化钢，叔下醇钟，叔下醇钢碳酸钟， 氨氧化钟或氨氧化钢；所述的溶剂为二氯甲烧，=氯甲烧，四氯化碳或1，2-二氯乙烧；所述 的化合物B为下述化合物的一种：
[0033]
[0034] 在本发明中，优选的，步骤（3)中所述的溶剂为二氯甲烧，=氯甲烧，四氯化碳，甲 苯或四氨巧喃；所述的催化剂为=氣甲横酸、氣棚酸乙酸溶液或=氣化棚。
[0035] 在本发明中，优选的，步骤（4)中所述的溶剂为二氯甲烧、=氯甲烧、四氨巧喃或 1，4-二氧六环；所述的脱保护试剂包括脱Fmoc保护试剂、脱Cbz保护试剂、脱Boc保护试 剂或脱化保护试剂。
[003引在本发明中，优选的，所述的脱Fmoc保护试剂为二乙胺、赃晚、吗嘟、D脚或TBAF;所述的脱Cbz保护试剂为盐酸、钮/碳/氨气、钮/碳/甲酸、钮/碳/甲酸胺或钮/碳/ 环己締；所述的脱Boc保护试剂为盐酸或S氣乙酸；所述的脱化保护试剂为钮/碳/氨气、 钮/碳/甲酸、钮/碳/甲酸胺或钮/碳/环己締。
[0037] 在本发明中，优选的，步骤巧）中所述的溶剂为乙酷氯、丙酷氯、下酷氯、二氯甲 烧、S氯甲烧、四氨巧喃或1，4-二氧六环；所述的酷氯为乙酷氯、丙酷氯或下酷氯。
[0038] 在本发明中，优选的，步骤化）中所述的溶剂为二氯甲烧、=氯甲烧、四氨巧喃或 1，4-二氧六环；所述的酷氯为乙酷氯、丙酷氯或下酷氯。
[0039] 在本发明中，优选的，步骤（7)中所述的还原剂为棚烧二甲硫酸溶液、棚烧四氨巧 喃溶液、氨化侣裡、棚氨化钢/=氯化侣、棚氨化钢/=氣化棚、棚氨化钢/舰或棚氨化钢/ 氯化锋；所述的溶剂为四氨巧喃、1，4-二氧六环、二氯甲烧或S氯甲烧。
[0040] 在本发明中，优选的，步骤（8)中所述的盐酸/醇溶液为盐酸/甲醇溶液、盐酸/ 乙醇溶液或盐酸/异丙醇溶液。
[0041] 在本发明中，优选的，步骤（9)中所述的混合溶剂为丙酬/乙腊、丙酬/乙酸乙醋、 丙酬/甲基叔下基酸、四氨巧喃/乙腊、乙腊/乙酸乙醋/甲基叔下基酸、丙酬/乙腊/乙 酸乙醋/、四氨巧喃/甲基叔下基酸/乙腊、四氨巧喃/丙酬/乙腊或四氨巧喃/乙酸乙醋 /乙腊的混合溶液，更优选为体积比1:1混合的丙酬/乙腊、体积比1:2:4混合的四氨巧喃 /甲基叔下基酸/乙腊、体积比1:1:7混合的四氨巧喃/甲基叔下基酸/乙腊、体积比1:1:2 混合的四氨巧喃/乙酸乙醋/乙腊或体积比1:1:2混合的丙酬/乙酸乙醋/四氨巧喃的混 合溶液。
[004引在本发明中，符号'7"的意义表示'嘴"，例如"丙酬/乙腊"表示"丙酬和乙腊的混 合物"，再例如"乙腊/乙酸乙醋/甲基叔下基酸"则表示"乙腊，乙酸乙醋化及甲基叔下基 酸=种物质的混合物"，其余类似表示方法，除非另有说明，均按当前说明理解。
【具体实施方式】
[0043] 下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而 更为清楚。但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员 应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可W对本发明技术方案的细节和形式进行 修改或替换，但运些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
[0044] 维纳卡兰盐酸盐粗品的制备：
[0045] 第一部分：（lR，2R)-2-^基环己基氨基甲酸醋（化合物A)的合成
[0046] 实施例l(lR，2R)-2-^基环己基氨基甲酸-9-巧甲醋（化合物Al)的制备
[0047]向1000 ml的S口瓶中加入1,4-二氧六环500ml，（IR, 2时-(-)-2-氨基环己醇 (化合物A-1，18. 7g，163mmol)，完全溶解后，加入氯甲酸巧甲醋（42. 2g，163mmol)，开始滴 加170ml饱和碳酸氨钢水溶液，控制反应溫度不高于35°C，反应中可见大量沉淀析出。揽拌 2小时后，向上述反应体系加入1000 ml水，继续揽拌1小时，过滤后得到固体粗产品，将粗产 品加入到500ml乙酸乙醋中，揽拌1小时，过滤分离，得到白色固体。50