一种合成4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种合成4, 6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚的方法。
【背景技术】
[0002] 替卡格雷（11)，化学名为（15,25,3氏55)-3-[7-[(1氏25)-2-(3,4-二氣苯基）环 丙基]氨基]-5-(丙硫基）-3护[1，2,3]^氮挫并[4,5-0]-3-喀晚基]-5-(2-径乙氧基） 环戊烧-1，2-乙醇，由英国阿斯利康公司开发，是一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血 药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞（VSMC)上的嚷岭2受体（purinoc巧tor2,P2) 亚型P2Y12,对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服后起效迅速，因此能有效 改善急性冠屯、病患者的症状。
[0004] 4, 6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚（I)是合成替卡格雷的一个重要片段中间 体。目前合成该中间体的方法都是由英国阿斯利康报道的。其中，专利US5654285,描绘了 第一条路线。
[0006] 该路线W4, 6-二径基-2-琉基喀晚为初始原料，经烷基取代后，得到4, 6-二径 基-2-(丙硫基）喀晚。随后在发烟硝酸的作用下，发生硝化反应得到4, 6-二径基-5-硝 基-2-(丙硫基）喀晚。接着在S氯氧憐的作用下，发生氯代反应得到4, 6-二氯-5-硝 基-2-(丙硫基）喀晚。最后通过铁粉还原得到4, 6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚（I)。
[0007] 运条路线存在着W下缺陷：首先使用了硝酸进行硝化反应，会产生大量的废酸废 水，既对环境造成极大危害，又对设备腐蚀性大；其次，氯代反应采用了柱层析提纯，不利于 放大生产；整条路线含四步反应，总收率只有25%。此外，还原硝基使用酸性下铁粉还原 的方法，后处理会产生大量的铁泥导致操作困难。运些缺陷较大地限制了其大规模生产。 阳OO引虽然阿斯利康在W02005095358、W02010030224等专利中报道，通过销碳加压氨化 的方法还原硝基，但销碳价格非常昂贵，同样限制了其工业化生产。
[0010] 之后英国阿斯利康又开发了 一条新路线，如专利WOO192263描述：
[0012] 该路线还是W4, 6-二径基-2-琉基喀晚为初始原料，经过烷基取代后得到 4, 6-二径基-2-(丙硫基）喀晚。随后，与新鲜制备的对甲苯胺重氮盐反应得到4, 6-二径 基-2-(丙硫基）-5-(对甲苯基偶氮）喀晚。接着在S氯氧憐的作用下，发生氯代反应得到 4, 6-二氯-2-(丙硫基）-5-(对甲苯基偶氮）喀晚。最后，在销碳作用下氨化，得到4, 6-二 氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚（I)。
[0013] 该路线相比于第一条路线有一定优势，避免了使用大量的硝酸，且收率有一定的 提高。但是该路线中也存在W下几个缺陷：首先路线中利用重氮盐制备4, 6-二径基-2-(丙 硫基）-5-(对甲苯基偶氮）喀晚，不仅操作繁琐、反应条件苛刻，需要严格控制反应溫度，而 且重氮盐的制备同样需要大量酸；其次，路线中W价格昂贵的50%销碳作催化剂，且使用 量大（底物1.化g，50%销碳0.81kg)，因此路线成本高。
[0014] 专利W02007093368对偶氮还原运步做了改进，其先用锋粉/甲酸锭先将偶氮化合 物还原成阱，随后再在Raney-Ni作用下氨化将阱还原成胺。虽然避免了使用价格昂贵的销 碳，但该方法不仅增加了一步反应，且由于Raney-Ni易燃，在制备和使用过程中安全性较 低，故该方法同样不适合工业化生产。
【发明内容】
[0016] 本发明克服了上述现有技术的缺陷，提供了一种制备替卡格雷重要中间体 4, 6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚（I)的新方法。本方法具有路线短、成本低、操作简 便等特点。
[0017] 本发明具体包括如下步骤：
[0018] (1)取代氨基丙二酸二乙醋（III)与尿素缩合反应生成2, 4, 6-S径基-5-取代氨 基喀晚（IV);
[0019] 似化合物（IV)经氯代后生成2, 4, 6-S氯-5-氨基喀晚（V);
[0020] (3)化合物（V)与丙硫醇反应生成4, 6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚（I)。
[0021] 本发明所设及到的反应可W用如下的反应式来表示：
[0023] 式中，R为氨、烷基幾基、芳基幾基或烷氧基幾基，其中烷基幾基选自乙酷基、丙 酷基；芳基幾基选自苯甲酯基、对硝基苯甲酯基；烷氧基幾基选自叔下氧基幾基、节氧基幾 基。
[0024] 本发明所述从取代氨基丙二酸二乙醋（III)与尿素制备2, 4, 6-S径基-5-取代 氨基喀晚（IV)的反应是在适当的碱作用下进行的，所用的碱选自氨氧化钢、氨氧化钟、碳 酸钢、碳酸钟、氨化钢、甲醇钢、乙醇钢、叔下醇钢。
[00巧]本发明所述从取代氨基丙二酸二乙醋（III)与尿素制备2, 4, 6-S径基-5-取代 氨基喀晚（IV)的反应是在适当的溶剂下进行的，所用的溶剂选自四氨巧喃、丙酬、甲基下 酬、二氯甲烧、氯仿、甲苯、乙腊、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酯胺。 阳0%] 上述从取代氨基丙二酸二乙醋（III)与尿素制备2, 4, 6-S径基-5-取代氨基喀 晚（IV)的反应的操作过程大致如下：
[0027] 在反应瓶中加入取代氨基丙二酸二乙醋（III)、尿素、碱W及溶剂混合后，在合适 的溫度下反应1-48小时。反应结束后如果有固体析出则过滤，收集滤饼。没有固体析出则 除去溶剂。将所得的化合物用水溶解，调节抑至中性，如果有固体析出则过滤，收集滤饼。 没有固体析出则用有机溶剂萃取随后除去溶剂。充分干燥后即得2, 4, 6-S径基-5-取代 氨基喀晚（IV)，直接进行下一步反应。
[0028] 本发明所述从2, 4, 6-S径基-5-取代氨基喀晚（IV)制备2, 4, 6-S氯-5-氨基 喀晚（V)的反应需要使用氯代试剂，所用的氯代试剂选自=氯氧憐、=氯化憐、五氯化憐、 二氯化讽。
[0029] 本发明所述从2, 4, 6-S径基-5-取代氨基喀晚（IV)制备2, 4, 6-S氯-5-氨基 喀晚（V)的反应是在适当的碱作用下进行的，所用的碱选自二异丙基乙基胺、N，N-二甲 基苯胺、=乙胺、化晚。
[0030] 本发明所述从2, 4, 6-S径基-5-取代氨基喀晚（IV)制备2, 4, 6-S氯-5-氨基 喀晚（V)的反应是在适当的溶剂下进行的，所用的溶剂选自甲苯、N，N-二甲基甲酯胺、二 甲亚讽、二甲苯、苯、=氯甲烧、二氯甲烧。
[0031] 上述从2, 4,6-S径基-5-取代氨基喀晚（IV)制备2, 4,6-S氯-5-氨基喀晚 (V)的反应的操作过程大致如下：
[0032] 在反应瓶中加入2, 4,6-S径基-5-取代氨基喀晚（IV)、碱、氯代试剂W及溶剂， 随后在合适的溫度下反应1-48小时。反应完全后，浓缩除去大部分氯代试剂。将残余液倒 入冰水中，加入溶剂萃取，浓缩后即得2, 4,6-S氯-5-氨基喀晚（V)。
[0033] 本发明所述从2, 4,6-S氯-5-氨基喀晚（V)与丙硫醇制备4,6-二氯-2-(丙 硫基）-5-氨基喀晚（I)的反应是在碱作用下进行的，所用的碱选自氨氧化钢、氨氧化钟、 碳酸钢、碳酸钟、甲醇钢、乙醇钢、叔下醇钢、=乙胺、二异丙基乙基胺、化晚。
[0034] 本发明所述从2, 4,6-S氯-5-氨基喀晚（V)与丙硫醇制备4,6-二氯-2-(丙 硫基）-5-氨基喀晚（I)的反应是在适当的溶剂下进行的，所用的溶剂选自二氯甲烧、氯 仿、四氨巧喃、甲苯、氯代苯、N，N-二甲基甲酯胺、二甲基亚讽、N-甲基化咯烧酬、水。
[0035] 本发明所述从2, 4,6-S氯-5-氨基喀晚（V)与丙硫醇制备4,6-二氯-2-(丙 硫基）-5-氨基喀晚（I)的反应是在过渡金属催化剂作用下进行的，所用的过渡金属催化 剂选自舰化亚铜、舰化铜、漠化亚铜、漠化铜、漠化儀、氯化儀、氯化钮、醋酸钮。
[0036] 本发明所述从2, 4,6-S氯-5-氨基喀晚（V)与丙硫醇制备4,6-二氯-2-(丙 硫基）-5-氨基喀晚（I)的反应需要加入配体使催化剂稳定，所用的配体选自2,2'-联化 晚化ipy)、脯氨酸、=苯基麟、=正下基麟、双（二苯基麟）甲烧（化pm)、双（二苯基麟）乙 烧（化pe)、1, 3-双（二苯基麟）丙烷（化PP)、1, 4-双（二苯基麟）下烧（化pb)、1, 1' -双 (二苯基麟）二茂铁（化Pf)。
[0037] 本发明所述从2, 4,6-S氯-5-氨基喀晚（V)制备4,6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨 基喀晚（I)的反应需要使用添加剂，所选用的添加剂选自四烷基氯化锭、四烷基漠化锭、 四烷基氣化锭、四烷基舰化锭、四烷基硫酸氨锭、四烷基氨氧化锭、舰化钢、漠化钢，烷基选 自：乙基、丙基、下基。
[0038] 上述从2, 4,6-二氯-5-氨基喀晚（V)制备4,6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀 晚（I)的反应的操作过程大致如下：
[0039] 在反应瓶中加入2,4,6-S氯-5-氨基喀晚（V)、碱、催化剂、配体、添加剂W及 溶剂。随后加入丙硫醇，并在合适的溫度下反应1-48小时。反应结束后经合适提纯即得 4,6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚（I)。
[0040] 本发明的优点在于通过简短的路线、简单的操作，W高收率和高纯度地制备了替 卡格雷的重要中间体4,6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚（I)。特别是，整条路线的中 间体都无需进行提纯操作，即可直接进行下一步反应，大大简化了操作。相比于其它路线， 该路线不仅成本低廉，操作简单，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0041] 下面W具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于 此：
[0042] 实施例12, 4,6-S径基-5-乙酷氨基喀晚（IVa)的合成
[0043] 室溫下将50.Og乙酷氨基丙二酸二乙醋（III)、28.Sg尿素、77.Og乙醇钢与750mL 乙醇相互混合，回流反应15小时。