一种不对称环丁烷衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于天然产物有机合成技术领域，具体设及一种不对称环下烧衍生物及其 制备方法和应用。
【背景技术】
[000引 1908年Ciamician首次发现[2+2]光化反应至今，异分子间的[2+2]反应成功的 例子非常少，运一直是有机合成的难点。运是由于分子本身的特性决定的，首先，如果反应 体系里其中一个分子为链状分子，能量会基本耗费在双键构型的翻转上，而不发生巧+2] 光化反应。其次，即使发生巧+2]反应，其产物也是相当复杂的。一些出色的有机化学家 试图解决立体选择性差运一合成界的难题，也有一些方法被开发出来，包括固态光化反应 (solidstate)、模板导向光化反应（template-directedphotochemistry)W及光氧化剂 催化反应（photoredoxcatalysis)等方法。但是运些反应都存在底物适用性狭窄、产物固 定等缺点，较少能应用到实际的合成中。2005年，由Daugulis和其合作者开发了W8-氨基 哇嘟或邻氨基甲硫酸为导向剂，活化幾基P位C-H键的方法，而后，其方法学被广泛研究， 但将其运用到全合成研究中的成功例子较少。目前，该方法学用于全合成一共有=个成功 的例子，其中，Baran等将其创造性地运用到Piperarborenine等分子的全合成中，运是在 合成具有环下烧片段的伪二聚体中突破性的进展，如图3-5所示。而最近T.J.Maimone等 将该方法运用到鬼白毒素的全合成中，极大地简化了路线，只用了 5步就完成了该分子的 不对称全合成，运无疑体现了该方法在合成某些天然产物中独特的优势。
[0003] 目前，现有技术中未见有将分子间2+2光化反应与碳氨活化相结合，完成对称环 下烧衍生物G的制备方法的报道。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种不对称环下烧衍生物，W其为活性成分的药物组合物， 不对称环下烧衍生物的制备方法，W及不对称环下烧衍生物在制备免疫抑制药物中的应 用。本发明将分子间2+2光化反应与碳氨活化相结合，完成对称环下烧衍生物G的制备，具 有非常重要的方法学意义。
[0005] 为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的具体方案：
[0006] 如下结构式所示的不对称环下烧衍生物即靑状香茶菜内醋类化合物的合成类衍 生物G，
[0007]
u.
[0008] 如所述的靑状香茶菜内醋类化合物的合成类衍生物G，该类化合物是W从药用植 物中分离得到的杂二祗scopariusicides为模板，W前体化合物对映-克罗烧二祗A为起 始原料，通过六步化学反应合成得到的一系列人工类似物，其基本结构具有一个不对称的 环下烧片段的对映-克罗烧杂二祗，其侧链和芳香环上不同的取代基决定了该类化合物的 多样性。
[0009] 所述的不对称环下烧衍生物靑状香茶菜内醋类化合物的合成类衍生物G的制备 方法，该方法W天然二祗内醋A为起始原料，通过分子间2巧光化反应（a)、甲醋碱水解 化）、上导向基团（C)=步反应得到中间体D，再通过钮催化碳氨活化上芳基（d)、去导向基 和C-8'构型翻转（e)、醋化上侧链讯得到靑状香茶菜内醋类化合物的合成类衍生物G，其 简化流程如下：
[0011] 所述的靑状香茶菜内醋类化合物的合成类衍生物G的制备方法，该方法流程如 下：
[0013] 该方法通过分子间2+2光化反应和钮催化碳氨活化相结合来构建不对称环下烧 片段：
[0014] (a)分子间2巧光化反应制备中间体B:在1~10根5~100血的石英管中各加 入前体化合物A10~lOOOmg，然后加2~80血有机溶剂溶解样品，再加入1~10血丙締 酸甲醋，在波长为200~360皿的光反应器中反应1~10天，用旋转蒸发仪蒸干样品，各 种纯化手段得到白色固体，一维和二维核磁共振鉴定化合物为中间体B;所述的有机溶剂 为工业、分析或色谱纯的丙酬、乙醇、乙酸乙醋、甲醇、石油酸、乙腊纯溶剂或者任意混比；所 用的光反应器的光源为任意型号的光反应仪或紫外灯；所用的前体化合物A来源于靑状香 茶菜中分离得到的二祗内醋类化合物A，
[0015]
[0016] 化）甲醋碱水解制备中间体C:曰步骤所得的中间体B0.Ol~100g溶解在1~ 100血乙腊或甲醇中，加入0. 5~5M无机碱水溶液1~50血，室溫反应1~48小时，点板 检测原料消失，用稀酸溶液调节抑小于3,用等体积有机溶剂萃取3~5次，合并滤液，旋转 蒸发仪上浓缩样品，真空干燥箱中干燥1~12小时，各种纯化手段得到白色固体，一维和二 维核磁共振鉴定化合物为中间体C;所述的无机碱为氨氧化钢、氨氧化裡、氨氧化钟；稀酸 为盐酸、硫酸、憐酸；有机溶剂为工业、分析或色谱纯的乙酸乙醋、氯仿、二氯甲烧；
[0017]
[0018] (C)上导向基团制备中间体D:b步骤所得的中间体C0.Ol~100g溶解在1~ 100血的无水有机溶剂中，加入邸CI0.Ol~lOOg，2~50血的2-(甲基硫代）苯胺或者 8-氨基哇嘟，室溫反应1~24小时，点板检测原料消失，旋转蒸发仪上浓缩样品，各种纯化 手段得到白色固体，一维和二维核磁共振鉴定化合物为中间体D;所述的无水有机溶剂为 分析或色谱纯的氯仿、DMS0、二氯甲烧，
[0019]
[0020] (d)钮催化碳氨活化上芳基制备中间体E:c步骤所得的中间体D0.I~lOOOmg， 各种舰苯0. 5~1400mg，醋酸钮0. 1~IOmg和碳酸银或醋酸银0. 005~500mg加入到耐压 管中，加3~20mL叔下醇或甲苯溶解样品，油浴加热到100~150摄氏度，每0. 5~2小时 点板一次，反应2~24小时，原料不再消失而且副产物增多，停止反应，旋转蒸发仪上浓缩 样品，各种纯化手段得到白色固体，一维和二维核磁共振鉴定化合物为中间体E;所述的各 种舰苯类化合物为对漠、对氣、对=氣甲氧基、对甲基、对甲氧基舰苯，
[002引 （e)去导向基和C-8'构型翻转制备中间体F:d步骤所得的中间体E1~1000 mg 加入到耐压管中，加1~20mL无水乙醇或甲醇溶解样品，加干燥无机碱50~2000mg油浴 加热到80~100摄氏度，每0. 5~1小时点板一次，反应1~4小时，原料消失，停止反应， 加稀酸调节抑至3,用等体积有机溶剂萃取3~5次，合并滤液，旋转蒸发仪上浓缩样品，各 种纯化手段得到白色固体，一维和二维核磁共振鉴定化合物为中间体F;所述的无机碱为 氨氧化钢、氨氧化裡、氨氧化钟；稀酸为盐酸、硫酸、憐酸；有机溶剂为工业、分析或色谱纯 的乙酸乙醋、氯仿、二氯甲烧，
[0024] (f)醋化上侧链制备靑状香茶菜素类化合物的合成类衍生物G:e步骤所得的中间 体Fl~1000 mg溶解在I~20毫升二氯甲烧溶解中，加入邸Cl5~2000mg，加入各种脂 肪氨和芳香氨或醇类化合物1~2000mg，室溫反应5~24小时，TLC检测，原料消失，旋转 蒸发仪上浓缩样品，各种纯化手段得到白色固体，一维和二维核磁共振鉴定化合物为中间 体G;所述的各种脂肪氨或芳香氨类化合物为二乙醇胺、吗嘟、节胺、苯胺、赃嗦、赃晚、1-甲 基-赃嗦、乙胺、丙氨，
[0026] 药物组合物，其包含所述的不对称环下烧衍生物和至少一种药学上可接受的载 体。
[0027] 所述的不对称环下烧衍生物在制备免疫抑制药物中的应用。
[0028] 所述的不对称环下烧衍生物在制备抗免疫力低下的相关疾病的药物中的应用。
[0029] 如所述的应用，不对称环下烧衍生物经抑制抗CD3和CD28单克隆抗体诱导的人T 细胞增殖活性测试，在无细胞毒活性浓度下，代表性不对称环下烧衍生物G1-G8显示活性， 其ICs。值在3. 9-11.7yM之间。
[0030] 本发明不对称环下烧衍生物用作药物时，可W直接使用，或者W药物组合物的形 式使用。该药物组合物含有0. 1 - 99 %，优选为0. 5 - 90 %的本发明化合物，其余为药物学 上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体或赋形剂。
[0031] 所述的可药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、超填 料W及药物制品辅剂。将所述的有效提取物或有效部位W单位体重服用量的形式使用。本 发明的药物可经口服和口腔喷雾两种形式给药。
[0032] 口服可用其固体或液体制剂，如粉剂、片剂、糖衣片剂、胶囊、町剂、糖浆、滴丸剂 等。
[0033] 口腔喷雾可用其固体或液体制剂。
[0034] 与现有技术相比，本发明具备如下的优益性：
[0035] 本发明不对称环下烧衍生物G是首次合成制备出来的，其绝对和相对构型通过核 磁共振、质谱、CD、X单晶衍射等测定方法得W确定，命名为不对称环下烧衍生物G，英文名 为scopariusicidederivative。其代表性化合物G1-G8能通过本发明的制备出来。W其 代表性化合物G1-G8为原料，经抑制抗CD3和CD28单克隆抗体诱导的人T细胞增殖活性测 试表明，在无细胞毒活性浓度下，代表性不对称环下烧衍生物G1-G8显示了一定的活性，其 ICw值在3. 9-11. 7yM之间。经抑制抗CD3和CD28单克隆抗体诱导的人T细胞增殖活性 测试表明，衍生物表现了较好的免疫抑制活性。本发明的环下烧衍生物均为首次合成，合成 路线新颖，且衍生物具有潜在的生物活性，能作为免疫抑制药物的先导化合物，有一定的研 究价值和应用前景。
【附图说明】
[0036] 图1不对称环下烧衍生物G的合成路线；
[0037] 图2起始原料Al的DEPT谱；
[0038] 图3中间体Bl的DEPT谱；
[0039] 图4中间体Cl的DEPT谱；
[0040] 图5中间体Dl的DEPT谱；
[0041] 图6中间体El的DEPT谱；
[004引 图7中间体Fl的DEPT谱；
[0043] 图8不对称环下烧衍生物Gl的DEPT谱；
[0044] 图9不对称环下烧衍生物G2的DEPT谱；
[0045] 图10不对称环下烧衍生物G3的DEPT谱；
[0046] 图11不对称环下烧衍生物G4的DEPT谱；
[0047] 图12不对称环下烧衍生物G5的DEPT谱；
[0048] 图13不对称环下烧衍生物G6的DEPT谱；
[0049] 图14不对称环下烧衍生物G7的DEPT谱；
[0050] 图15不对称环下烧衍生物G8的DEPT谱。
【具体实施方式】
[0051] 下面结合附图对本发明作进一步的说明，但不W任何方式对本发明加W限制，基 于本发明教导所作的任何变换或改进，均落入本发明的保护范围。
[0052] 实施例1
[0053] 本发明不对称环下烧衍生物为靑状香茶菜内醋类化合物的合成类衍生物G，英 文名为scopariusicide derivative,该类化合物是W从药用植物中分离得到的杂二祗 scopariusicides为模板，W前体化合物对映-克罗烧二祗A为起始原料，通过六步化学 反应合成得到的一系列人工类似物，其基本结构特点是具有一个不对称的环下烧片段的对 映-克罗烧杂二祗，其侧链和芳香环上不同的取代基决定了该类化合物的多样性。部分化 合物的结构式为：
[0054]
[0055] 本发明所述的不对称环下烧衍生物的制备方法：W天然二祗内醋A为起始原料， 通过分子间2巧光化反应（a)、甲醋碱水解化）、上导向基团（C)=步反应得到中间体D，再 通过钮催化碳氨活化上芳基（d)、去导向基和C-8'构型翻转（e)、醋化上侧链（f)等方法得 到靑状香茶菜内醋类化合物的合成类衍生物G，该路线的核屯、是通过分子间2+2光化反应 和钮催化碳氨活化相结合的策略来构建不对称环下烧片段，具体为：
[005引 （a)分子间2巧光化反应制备中间体B:在1~10根5~100血的石英管中各加 入前体化合物A(10~1000 mg)，然后加2~SOmL有机溶剂溶解样品，再加入1~IOmL丙 締酸甲醋，在波长为200~360皿左右的光反应器中反应1~10天。用旋转蒸发仪蒸干样 品，各种纯化手段得到白色固体巧~SOOmg)，一维和二维核磁共振鉴定化合物为中间体B。 其中该步骤所述的有机溶剂为工业、分析或色谱纯的丙酬、乙醇、乙酸乙醋、甲醇、石油酸、 乙腊等纯溶剂或者任意混比；所用的光源为任意型号的光反应仪或紫外灯；所用前体化合 物A来源于靑状香茶菜中分离得到的二祗内醋类化合物A。
[0057]
[005引化）甲醋碱水解制备中间体C:a步骤所得的中间体B化Ol~100g)溶解在1~100血乙腊或甲醇中，加入0. 5~5M无机碱水溶液1~50mL，室溫反应1~48小时，点板检 测原料消失，用稀酸溶液调节PH小于3,用等体积有机溶剂萃取3~5次，合并滤液。旋转 蒸发仪上浓缩样品，真空干燥箱中干燥1~12小时，各种纯化手段得到白色固体（0.005~ 80g)，一维和二维核磁共振鉴定化合物为中间体C。其中该步骤所述的无机碱为氨氧化钢、 氨氧化裡、氨氧化钟等；稀酸为盐酸、硫酸、憐酸等；有机溶剂为工业、分析或色谱纯的乙酸 乙醋、氯仿、二氯甲烧等溶剂。
[0059]
[0060] (C)上导向基团制备中间体D:b步骤所得的中间体C(0.Ol~100g)溶解在1~ 100血的无水有机溶剂中，加入邸CU0.Ol~100g)，2~50血的2-(甲基硫代）苯胺或者 8-氨基哇嘟，室溫反应1~24小时，点板检测原料消失，旋转蒸发仪上浓缩样品，各种纯化 手段得到白色固体（0.005~120g)，一维和二维核磁共振鉴定化合物为中间体D。其中该 步骤所述的无水有机溶剂为分析或色谱纯的氯仿、DMS0、二氯甲烧等溶剂。
[0061]
[00間 （d)钮催化碳氨活化上芳基制备中间体E:c步骤所得的中间体D(0. 1~1000 mg)， 各种舰苯（0. 5~1400mg)，醋酸钮（0.