一种Ceritinib化合物及其药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化学领域，具体地说，涉及Ceritinib化合物的晶体形式、制备方 法，包括含有送一化合物的药物组合物及使用其的治疗方法。
【背景技术】
[0002]Ceritinib(U)K378,又名；色瑞替尼）是一种ALK抑制剂，用于治疗多种类型的 晚期转移性非小细胞肺癌（NSCLC)。Ceritinib是一种间变性淋己瘤酶（ALK)酪氨酸激酶 抑制剂，开发用于既往接受过化izotinib(克哇替尼）治疗的ALK+患者，而克哇替尼在 Ceritinib之前是惟一获批的ALK激酶抑制剂。结构式如下式I所示：
[0003]
[0004]Ceritinib由诺华公司开发，于2014年4月29日获FDA批准上市，是FDA批准的 第二个ALK抑制剂，作为ALK阳性非小细胞肺癌特效药，用于克哇替尼耐药或不耐受的患 者。体外试验显示，其ALK抑制效果和克哇替尼比较要高出20倍。一项涉及163例ALK+ 转移性NSCLC患者的临床研究证实了Ceritinib的安全性和疗效，接受Ceritinib治疗的 患者中，有1/2的受试者肿瘤缩小，且该效用能够平均维持7个月。Ceritinib的临床常见 不良反应包括腹泻、恶必、呕吐、腹痛等胃肠道症状，实验室异常情况包括肝药酶、膜酶和血 糖水平增局。
[0005] 多晶型现象是物质存在一种W上结晶形式。化学物质的不同结晶形式可对药物的 储存时间、溶解性、制剂性质及加工性质产生深远影响。因此，在开发一种新药物时，了解及 控制多晶型现象，选择合适的晶型制备药物制剂具有重要的意义。
[0006] 中国专利申请CN200780051064. 2实施例7公开了一种Ceritinib盐酸盐的制备 方法，制备过程未得到游离碱的固体形式，未提供Ceritinib的任何晶体信息。
[0007] 中国专利申请CN201180060435.X公开了Ceritinib的A、B结晶形式及其制备方 法。除此之外，未见有Ceritinib其它新的结晶形式公开报道。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是提供了Ceritinib化合物的基本纯的结晶形式，同时本发明还公 开了晶型形式的制备方法，和含有其结晶形式的药物组合物。
[0009] 本发明的技术人员通过大量实验意外地得到了Ceritinib化合物新的晶体形式， 新晶体形式具有稳定性高的特点。
[0010] 本发明提供了一种Ceritinib化合物，其结构式如式I所示：
[0011]
[0012] 其特征在于，所述Ceritinib化合物为晶体形式，所述晶型的X-射线粉末衍射图 中，在 2 0 衍射角为 5. 1、7. 2、8. 0、10. 1、13. 4、14. 4、15. 1、17. 9、18. 9 处具有特征峰。
[0013] 优选地，所述晶型的X-射线粉末衍射图中，在2 0衍射角为5. 1、7. 2、8. 0、10. 1、 12. 3、13. 4、14. 4、15. 1、16. 9、17. 9、18. 9、20. 5、22. 0、23. 1、24. 4、25. 3、26. 0 处具有特征峰。
[0014] 进一步优选地，所述的Ceritinib化合物的晶体形式，具有基本如图1所示的 X-射线粉末衍射图。图1中2 0、d值（晶面间距）和相对强度数据如表1所示。
[001引 表1
[0017] 本发明还提供了Ceritinib化合物的晶体形式的一种制备方法，其制备方法为： 将Ceritinib化合物的无定型结晶形式加入纯化水中，40-6(TC打浆2-化，过滤干燥得到。 进一步地，其制备方法为，将Ceritinib化合物的无定型结晶形式加入5~30倍重量的纯 化水中，加热至40-60°C打浆2-化，过滤干燥得到。
[0018] 本发明还提供了另一种Ceritinib化合物，其结构式如式II所示，
[0019]
[0020] 其特征在于，所述Ceritinib化合物为晶体形式，所述晶体形式的X-射线粉末衍 射图中，在2 0衍射角为7. 5、10. 1、13. 3、15. 0、18. 4、19. 2、21. 1、25. 4处具有特征峰；
[0021] 进一步地，所述Ceritinib化合物晶体形式的X-射线粉末衍射图中，在2 0衍射 角为 7. 5、7. 8、10. 1、12. 5、12. 7、13. 3、14. 3、15. 0、15. 3、18. 4、19. 2、19. 5、19. 6、20. 2、20. 7、 21. 1、21. 7、22. 5、24. 4、24. 9、25. 4、26. 0、26. 5、26. 8、28. 2、29. 9、30. 9 处具有特征峰。
[0022] 进一步优选地，所述的Ceritinib化合物的晶体形式，具有基本如图4所示的 X-射线粉末衍射图。图4中2 0、d值和相对强度数据如表2所示。
[0023]表 2
[0026] 进一步地，上述所述的式IICeritinib化合物为0. 5倍甲苯化物。
[0027] 本发明还提供了式IICeritinib化合物的晶体形式的制备方法，其制备方法为： 取Ceritinib化合物的无定形结晶形式，加入甲苯揽拌打浆5-2地，过滤干燥后得到式II Ceritinib化合物的结晶形式。
[0028] 进一步地，所述的制备方法为：取Ceritinib化合物的无定形结晶形式，加入5-20 倍重量的甲苯，揽拌打浆5-2地，过滤，30-6(TC减压干燥得到式IICeritinib化合物的结晶 形式。
[0029] 本发明还提供一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包括本发明的Ceritinib 化合物晶体形式或用本发明的Ceritinib化合物的晶体形式制得。优选地，所述药物组合 物包括本发明的Ceritinib化合物的晶体形式和至少一种药学可接受的载体。
[0030] 优选地，上述药物组合物中所述Ceritinib化合物的晶体形式为本发明 Ceritinib式I化合物的晶体形式。
[0031] 进一步优选地，上述药物组合物所述的制剂形式可W为固体制剂、注射剂，如口服 片剂、胶囊、冻干粉针剂等，优选胶囊。
[0032] 根据本发明，所述组合物还包括药学上可接受的载体。药学上可接受的载体通常 是本领域普通技术人员能够根据具体给药形式而具体选择的。可用本领域熟知技术如常规 造粒、混合、压片、溶解冻干等制剂工艺形成片剂、胶囊、冻干粉针等，制造得到本发明的药 物组合物。
[0033] 本发明提供的Ceritinib化合物新的晶体形式可W按照现有技术进一步制备成 适于药用的药物组合物。现有技术如上市的Ceritinib胶囊（诺华制药，商品名；ZYKADIA)。
[0034] 本发明提供了一种含有Ceritinib式I化合物晶体形式的药物组合物。优选地， 所述Ceritinib药物组合物为胶囊。更优选地，所述药物组合物中含二氧化娃、L居丙基纤 维素、硬脂酸镇、微晶纤维素、居甲淀粉钢、硬明胶胶囊壳。进一步优选地，所述Ceritinib 胶囊含有150mgCeritinib化合物。
[0035] 本发明对获得的Ceritinib式I、式II化合物的晶体形式进行了稳定性等方面的 考察，加速稳定性试验表明所述晶型稳定性好，水分与活性物质无显著变化，总杂无显著增 加，稳定考察过程中晶体形式未发生明显改变，可W用于长期储存或进一步制成药物。
[0036] 本发明还提供所述Ceritinib化合物的晶体形式可W用于制备ALK抑制剂的药物 中的应用。优选地，主要用于非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、乳腺癌、 黑色素瘤、白血病的治疗。
[0037] 本发明提供的Ceritinib化合物的晶型形式稳定性等方面都符合药用或储存的 要求。本发明提供的Ceritinib化合物晶体形式的制备工艺简单，重现性好，符合工业化大 生产的要求。
【附图说明】
[0038] 图