一类PKB/Akt抑制剂的关键中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类PKB/Akt抑制剂的关键中间体N-取代-1-(4-胺基苯基）环丁胺 (I)的制备方法。
【背景技术】
[0002] 癌症已经成为全球威胁人类健康的首要疾病之一，我国已经成为世界第二大癌症 高发国。迄今为止，临床针对癌症患者的治疗除了外科手术治疗、放射治疗外，化疗依然是 治疗肿瘤患者最有效的方法。
[0003] Akt癌基因是一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，又被命名为蛋白激酶B(PKB)。迄今 为止，发现在哺乳动物中PKB/Akt存在三种亚型TKBjAkt^PKBe/Akt2、PKBY/Akt3。在逆 转录致癌病毒中发现PKB/Akt蛋白的存在，人们认为它可能是一个原癌基因。而且，在许多 肿瘤中都可以检测到PKB/Akt活性的大幅度升高，PKB/Akt的激活是某些化疗药物治疗效 果不理想的原因之一。因此，如果能发现一种PKB/Akt的特异性抑制剂，就有可能抑制PKB/ Akt的抗凋亡作用，成为比放疗、化疗更有效的治疗癌症的药物。因此，发现此类抗增值性疾 病的药物仍是化学药物工作者的重要内容之一。
[0004] W02011082270A报道了一类吡啶并咪唑化合物，如化合物（W)、化合物（VID)以 及化合物（K)，具有潜在抑制PKB/Akt作用，可进行治疗增殖性疾病如癌症等。
[0006] 从上述化合物的结构来看，N-取代-1-(4-胺基苯基）环丁胺（I)是合成这些 化合物的一个关键中间体。
[0007]
[0008] 可是目前，化合物（I)的合成方法只有一篇文献报道。W02011082270利 用4-(1-叔丁氧羰基胺基环丁基）苯甲酸为原料，通过两步反应制备了N-叔丁氧羰 基-1-(4-胺基苯基）环丁胺。但是反应不仅需要使用价格非常昂贵的原料4-(1-叔丁氧 羰基胺基环丁基）苯甲酸，而且需要使用比较危险的试剂叠氮磷酸二苯酯，反应收率很低， 不适合工业化生产。
【发明内容】
[0009] 本发明克服了上述现有技术的缺陷，提供了一种制备N-取代-1-(4-胺基苯基） 环丁胺（I)的方法。
[0010]
[0011] 上述式（I)中，R为氢、苄基、乙酰基或甲酸酯，其中甲酸酯选自甲酸甲酯、甲酸 乙酯、甲酸叔丁酯、甲酸异丁酯、甲酸苄酯、甲酸苯酯。
[0012] 包含如下步骤：
[0013] (a)、以1-苯基环丁烷甲腈（II)为原料，发生硝化反应形成1-(4-硝基苯基）环 丁烷甲腈（III);
[0014]
[0015] (b)、化合物（III)在氧化剂作用下水解成1-(4-硝基苯基）环丁烷甲酰胺（IV);
[0016]
[0017] (C)、化合物（IV)发生重排反应，得到1-(4-硝基苯基）环丁胺（V);
[0018]
[0019] (d)、化合物（V)可进一步与相应的试剂反应得N-取代-1-(-4-硝基苯基）环 丁胺（VI);
[0020]
[0021](e)、化合物（V)或者化合物（VI)在还原剂作用下反应形成N-取代-1-(4-胺 基苯基）环丁胺（I)。
[0022]
[0023] 本发明所述从1-苯基环丁烷甲腈（II)制备1-(4-硝基苯基）环丁烷甲腈（III) 的反应是在酸性条件下进行的，所用的酸选自浓硫酸、醋酸、甲磺酸，其中所用的酸优选为 甲磺酸。
[0024] 本发明所述从1-苯基环丁烷甲腈（II)制备1-(4-硝基苯基）环丁烷甲腈（III) 的反应是在硝化试剂存在下进行的，所用的硝化试剂选自硝酸钙、硝酸钾、硝酸镁、硝酸，其 中所用的硝化试剂优选为硝酸镁。
[0025] 本发明所述从1-苯基环丁烷甲腈（II)制备1-(4-硝基苯基）环丁烷甲腈（III) 的反应温度为-20~50°C
[0026] 上述从1-苯基环丁烷甲腈（II)制备1-(4-硝基苯基）环丁烷甲腈（III)的反 应的操作过程大致如下：
[0027] 在反应瓶中加入酸和硝化试剂，随后加入化合物（II)，随后反应1~5小时。将 体系倒入水中，析出化合物（III)粗品，直接进行下一步反应。
[0028] 本发明所述从1-(4-硝基苯基）环丁烷甲腈（III)制备1-(4-硝基苯基）环丁烷 甲酰胺（IV)的反应需要使用氧化剂，所用的氧化剂为过氧化氢、过硼酸钠、过硼酸钾，其中 所用的氧化剂优选为过氧化氢。
[0029] 本发明所述从1-(4-硝基苯基）环丁烷甲腈（III)制备1-(4-硝基苯基）环丁烷 甲酰胺（IV)的反应是在碱性条件下进行的，所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、 碳酸钾和碳酸钠，其中所用的碱优选为氢氧化钠。
[0030] 本发明所述从1-(4-硝基苯基）环丁烷甲腈（III)制备1-(4-硝基苯基）环丁烷 甲酰胺（IV)的反应是在合适的溶剂中进行的，所用的溶剂为以下的一种或两种的混合：二 甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、水、1，4-二氧六环、乙醇、甲醇，其中所 用的溶剂优选为水。
[0031] 本发明所述从1-(4-硝基苯基）环丁烷甲腈（III)制备1-(4-硝基苯基）环丁烷 甲酰胺（IV)的反应温度为0~100°C。
[0032] 上述从1-(4-硝基苯基）环丁烷甲腈（III)制备1-(4-硝基苯基）环丁烷甲酰胺 (IV)的反应的操作过程大致如下：
[0033] 在反应瓶中加入化合物（III)、碱、氧化剂，随后反应1~24小时。将体系倒入水 中，析出化合物（IV)粗品，直接进行下一步反应。
[0034] 本发明所述从1-(4-硝基苯基）环丁烷甲酰胺（IV)制备1-(4-硝基苯基）环丁 胺（V)的反应是在次卤酸存在下进行，所选用的次卤酸为次氯酸钠、次溴酸钠、液溴和碱 的混合液、氯气与碱的混合液，其中所用的次卤酸优选为次氯酸钠。
[0035] 本发明所述从1-(4-硝基苯基）环丁烷甲酰胺（IV)制备1-(4-硝基苯基）环丁 胺（V)的反应是在碱性条件下进行的，所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸 钾和碳酸钠，其中所用的碱优选为氢氧化钠。
[0036] 本发明所述从1-(4-硝基苯基）环丁烷甲酰胺（IV)制备1-(4-硝基苯基）环丁 胺（V)的反应温度为0~100°C。
[0037] 上述从1-(4-硝基苯基）环丁烷甲酰胺（IV)制备1-(4-硝基苯基）环丁胺（V) 的反应的操作过程大致如下：
[0038] 在反应瓶中加入化合物（IV)、碱溶液、次卤酸溶液，随后反应1~24小时。加入 有机溶剂进行萃取，得有机相。有机相溶液可直接进行下一步反应。
[0039] 本发明所述从1-(4-硝基苯基）环丁胺（V)制备N-取代-1-(4-硝基苯基）环 丁胺（VI)的反应需要使用氨基保护试剂，所使用的氨基保护试剂为溴苄、氯苄、乙酰氯、二 碳酸二叔丁酯或者氯甲酸酯，其中氯甲酸酯选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、 氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸苯酯。
[0040] 本发明所述从1- (4-硝基苯基）环丁胺（V)制备N-取代-1- (4-硝基苯基）环 丁胺（VI)的反应是在碱性条件下进行的，所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸 钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶，其中所用的碱优选为三乙胺。
[0041] 本发明所述从1-(4-硝基苯基）环丁胺（V)制备N-取代-1-(4-硝基苯基）环 丁胺（VI)的反应温度为〇~100°c。
[0042] 上述从1-(4-硝基苯基）环丁胺（V)制备N-取代-1-(4-硝基苯基）环丁胺 (VI)的反应的操作过程大致如下：
[0043] 在反应瓶中加入上一步1-(4-硝基苯基）环丁胺（V)的有机溶液、碱和相应的 氨基保护试剂，随后反应1~24小时。加入水和有机溶剂进行萃取，得有机相。有机相干 燥，浓缩后用适当的溶剂结晶提纯，得化合物（VI)。
[0044] 本发明所述从1- (4-硝基苯基）环丁胺（V)或N-取代-1- (4-硝基苯基）环丁 胺（VI)制备N-取代-1-(4-胺基苯基）环丁胺（I)的反应是在还原剂作用下进行的， 所用的还原剂选自Pd/C、铁粉、保险粉、雷尼镍。
[0045] 本发明所述从1-(4-硝基苯基）环丁胺（V)或N-取代-1-(4-硝基苯基）环丁 胺（（VI)制备N-取代-1-(4-胺基苯基）环丁胺（I)的反应是在适当的溶剂下进行的， 所用的溶剂为以下的一种或两种的混合：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、 甲基叔丁基醚，其中所用的溶剂优选为乙醇。
[0046] 本发明所述从1-(4-硝基苯基）环丁胺（V)或N-取代-1-(4-硝基苯基）环丁 胺（VI)制备N-取代-1-(4-胺基苯基）环丁胺（I)的反应温度为0~80°C。
[0047] 上述从1- (4-硝基苯基）环丁胺（V)或N-取代-1- (4-硝基苯基）环丁胺（VI) 制备N-取代-1-(4-胺基苯基）环丁胺（I)的反应的操作过程大致如下：
[0048] 在反应瓶中加入化合物（V)或化合物（VI)、有机溶剂、还原剂，随后反应1~ 24小时。过滤除还原剂，浓缩得粗品，再用适当的溶剂结晶提纯，得化合物（I)。
[0049] 本发明还提供新的中间体：
[0050]
[0051] 上述式（I)中R为氢、苄基、乙酰基或甲酸酯，其中甲酸酯选自甲酸甲酯、甲酸乙 酯、甲酸异丁酯、甲酸叔丁酯、甲酸苄酯、甲酸苯酯
[0052] 本发明提供的合成化合物（I)方法，具有成本低廉、操作简单、环境污染小、收率 高、产物纯度高等优点，特别适合工业化生产。
【具体实施方式