一种高立体和高对映选择性噻唑烷二酮类化合物、其制备方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种高立体和高对映选择性噻唑烷二酮 类化合物、其制备方法及应用。
【背景技术】
[0002] 作为一类在临床上治疗糖尿病方面的重要杂环化合物，噻唑烷二酮结构类化合物 的抗2型糖尿病的活性吸引了很多制药领域研究人员的兴趣，因此合成与其相关的衍生物 以及更为复杂的化合物也变得尤为重要。噻唑烷二酮碳5位上承载杂原子的季碳中心的 5-苯基-5-取代基噻唑烷二酮结构类衍生物用途比较广泛，如内酰胺酶和醛糖还原酶抑制 剂、农药杀虫剂和血管紧张素II受体拮抗剂都属于次种结构。此外，具有这种结构的化合 物还可以做为农药、降低胆固醇药物的前体化合物。
[0003] 目前，不对称合成手性的噻唑烷二酮碳5位上承载杂原子的季碳中心的5-苯 基-5-取代基噻唑烷二酮结构类化合物的方法还没有被报道发展。因此，发展一种3, 5-二 苯基噻唑烷-2, 4-二酮和硝基烯烃的不对称催化共辄加成反应，得到高立体选择性和高对 映选择性相邻手性中心的迈克尔产物这一方法就变得尤为重要。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种高立体和高对映选择性噻唑烷二酮类化合物、其制备 方法及应用。
[0005] 基于上述目的，本发明采取如下技术方案： 一种高立体和高对映选择性噻唑烷二酮类化合物，其结构式如下：
，其中，Ar= 4-MeOPh，Ar' =Ph，jO-MePh、/T-MeOPh、jO-ClPh或 /^FPh〇
[0006] 上述高立体和高对映选择性噻唑烷二酮类化合物的制备方法，合成路线如下：
合成步骤为：将化合物1、催化剂A、NaCl和4A分子筛溶于间二甲苯，在-20°c搅拌 10-30min后，加入化合物2, -20°C反应72-96h，经后处理即得化合物3。
[0007] 较好地，化合物1、化合物2、催化剂A和NaCl的摩尔比为1.0 : 1.2 : 0. 1 : 0. 1。 每0. 1mmol化合物1加50. 0mg4A分子筛。
[0008] 上述高立体和高对映选择性噻唑烷二酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0009] 所述抗肿瘤药物为治疗肝癌、结肠癌或白血病的药物。
[0010] 本发明可以高效制备S) -5- ((S) -2-硝基-1-苯基）-2, 4-二酮-3, 5-二苯基噻唑 烷类化合物，本发明的优势在于：反应效率高，后处理简单，成本低，得到高立体选择性和高 光学纯度化合物。
【附图说明】
[0011] 图1是化合物3a的1HNMR谱图； 图2是化合物3b的1HNMR谱图； 图3是化合物3c的1HNMR谱图； 图4是化合物3d的1HNMR谱图； 图5是化合物3e的1HNMR谱图。
【具体实施方式】
[0012] 以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明，但本发明的保护范 围并不局限于此。
[0013] 仪器与主要化学试剂 BrukerAV-400型核磁共振仪(德国）；Agilent1200高效液相色谱仪(美国）。
[0014] 本发明实施过程中所用的原料、溶剂均为商业途径购进。
[0015] 实施例1: 化合物3a的结构式如下：
化合物3a的合成路线如下：
化合物3a的合成步骤如下： (1) 将 5-(4-甲氧基苯基）-3_ 苯基噻唑烷-2, 4-二酮la(0.1mmol, 1.0equiv·)、 催化剂A(0.01mmol, 0.1equiv·)、氯化钠（O.leq)和 4A分子筛（50mg)溶于 1.0 mL间二甲苯中，在-20 °C下保持搅拌15分钟； (2) 加入反式硝基苯乙烯2a(0.12mmol,L2equiv·)，保持_20°C继续反应96h，通 过薄层板（TLC)监测直到原料la完全消失； (3) 旋去溶剂，过硅胶柱(洗脱剂：石油醚和乙酸乙酯体积比从20:1到5:1)得到白色 固体（S)-5-( (S)-2-硝基-1-苯基）-2,4-二酮-3, 5-二苯基噻唑烷3a(94%产率)。
[0016] 白色固体，熔点：143. 4 - 146. 1°C，97%ee，dr= 94:6,[a] +0· 670(c1. 00， CHC13)。虫NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.06 (d，/= 7·0,2Η), 7.49 (dt，/= 21.7，6.7, 8H), 6.81 (d, /=8.9, 2H), 6.41 (d, /=8.9, 2H), 5.02 - 4.75 (m, 2H), 4.41 (d, /=9.9, 1H), 3.76 (s, 3H)，具体如图1所示；13CNMR (75 MHz, CDC13) δ 172.9, 167.7, 160.1, 134.3, 132.5, 130.1, 130.0, 129.6, 129.5, 128.9. 128.3, 128.1, 124.6, 114.6, 75.7, 68.9, 55.5, 53.0; HRMS (ESI, m/z) : 449.1176 (M+H+) Calcd for C24H20N205S 449. 1171。
[0017] 化合物的ee值用高效液相色谱法（HPLC)分析得到，CHIRALPAKIA(4. 6mmX250mm i.d.) +CHIRALPAKIA(4.6mmX250mmi.d·)，正己烷 / 异丙醇=80/20(V/V)，流速 1.0mL/min，25°C，254nm，tR= 29.6min，51.7min(小峰），37·6min，56.8min(大峰）。
[0018] 实施例2:
产物名称：（S) -3_ (4-methoxyphenyl) -5_ ((S) -2_nitr〇-l- (p-tolyl)ethyl) -5-pheny lthiazolidine-2, 4-dione. 步骤（2)中，用对甲基-β-硝基苯乙烯2b替换反式硝基苯乙烯2a，其它实验步骤及 提纯方式参照实施例1进行；白色固体，熔点：158. 7 - 161. 1°C，92%ee，dr= 93:7,89% yield，[α] +0.971 (cl. 00，CHC13)/HNMR(300MHz，CDC13)δ8.09 - 7.85 (m， 1H), 7.59 - 7.26 (m, 2H),7.28 - 7.09 (m, 1H),6.78 (d, /=9.0, 1H),6.41 (t, /= 6.0, 1H), 4.95 - 4.66 (m, 1H),4.36 (d, /= 9.5,OH), 3.75 (d, /= 19.8, 1H), 2.33 (d, /= 12.2，1H)，具体如图 2 所示；13CNMR(75MHz,CDC13)δ173.0， 167.8, 160.1, 139.5, 134.4, 129.9, 129.8, 129.5, 129.3, 128.3, 128.1, 124.7, 114.5, 75.8, 69.1, 55.5, 52.8, 21.2;HRMS(ESI,m/z) : 463.1321 (M+H+)Calcdfor C25H22N205S: 463. 1328。
[0019] 化合物的ee值用高效液相色谱法（HPLC)分析得到，CHIRALPAKIA(4. 6mmX250mm i.d.) +CHIRALPAKIE(4.6mmX250mmi.d·)，正己烷/异丙醇=80/20(V/V)，流速 1.0 mL/min，25°C，254nm，tR= 46.6min，69.0min(小峰），50·4min，82.3min(大峰）。
[0020] 实施例3:
产物名称：（S)-3-(4-methoxyphenyl)-5-((S)-l-(4-methoxyphenyl)-2-nitroeth yl)-5- phenylthiazolidine-2, 4_dione〇
[0021] 步骤（2)中，用对甲氧基-β-硝基苯乙烯2c代替反式硝基苯乙烯2a，其它实验 步骤及提纯方式参照实施例1步骤进行；白色固体，熔点，81-90°C，93%ee，dr= 92:8， 92%yield，[α] ^ +0.731(c1.00，CHC13)/ΗNMR(300MHz,CDC13)δ8.04 (dd， /=8.1, 1.2, 2H), 7.65 - 7.36 (m, 5H), 7.06 - 6.70 (m, 4H),6.66 - 6.27 (m, 2H),4.83 (dd, /= 10.6, 7.1, 2H),4.39 (dd, /= 11.6, 2.5, 1H),3.88 - 3.79 (m, 3H), 3.76 (s, 3H)，具体如图 3 所示；13CNMR(75MHz,CDC13)δ173.0, 167.8， 160.4，160.1，134.4，131.2,129.8，129.6，129.5，128.3，128.0，124.7，124.1， 114.2, 75.8, 69.2, 55.5, 55.4, 52.4;HRMS(ESI,m/z): 479.1270 (M+H+)Calcdfor C25H22N206S: 479. 1277。化合物的ee值用高效液相色谱法（HPLC)分析得到，CHIRALPAKIA (4.6mmX250mmi.d.) +CHIRALPAKID-3 (4.6mmX250mmi.d.)，正己烷 / 异丙醇=70/30 (￥/\0，流速1.〇1111^/111；[11，25。0，254 11111，1:[!=36.7 11