西格列汀的制备
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体涉及西格列汀的制备方法。
【背景技术】
[0002] 西格列汀化学名称为7- [ (3R) -3-氨基-1-氧代-4- (2, 4, 5-三氟苯基）丁 基]-5, 6, 7, 8-四氢-3-三氟甲基-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪（式I)，具有如下的结构 式。是一种口服的DPP-IV抑制剂，用于治疗II型糖尿病。
[0004] 西格列汀有多种合成方法，中国专利CN200480007313. 4中公开的合成西格列汀 的方法，需要多个步骤，且需进行多次反应后处理。
[0005] 另外，西格列汀分子式中存在一个R构型的手性碳原子，药物的手性纯度直接影 响药物的吸收和疗效，因此对于手性药物，提供一种制备纯的单一构型的方法具有重要的 作用。
[0006] 合成R构型西格列汀主要有两种方法，一是通过合成消旋的西格列汀后，经过手 性拆分得到R构型西格列汀，如CN200910148240.5中公开了用樟脑磺酸或者酒石酸拆分消 旋体来获得R构型西格列汀。拆分的方法不仅过程复杂，需要用到大量有机溶剂，而且S构 型西格列汀无法重新利用，导致原料浪费，成本高，不利于工业化生产。
[0007] 另一种方法是通过烯胺中间体经不对称氢化还原得到。其合成的关键在于烯 胺中间体（2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基）-5, 6-二氢-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡 嗪-7 (8H)-基]-1-(2, 4, 5-三氟苯基）丁-2-烯-2-胺（式II)的不对称氢化还原，其中 烯胺中间体结构如下。
[0009] 此种方法烯胺中间体式II经不对称还原后，可以直接得到R构型西格列汀。如中 国专利CN200480007313. 4和CN200580010669. 8中公开了由烯胺中间体式II不对称合成 西格列汀的方法，所用的金属前体为铑或者铱络合物，如[Rh(COD)Cl]2，配体为手性二茂铁 基双膦配体。但所用的金属铑或者铱、二茂铁基双膦配体的价格都十分昂贵，且氢化反应时 间较长，不适合放大生产。
【发明内容】
[0010] -方面，本发明提供了一种西格列汀的制备方法，包括：在手性金属络合物以及铵 盐的存在下，式II化合物在合适的醇溶剂中进行氢化反应。
[0012] 其中手性金属络合物选自钌络合物Ru (R-BINAP) (02CCH3)2。
[0013] 所述的铵盐选自氯化铵、水杨酸铵、乙酸铵，优选水杨酸铵。
[0014] 合适的醇溶剂选自甲醇、乙醇、三氟乙醇，优选甲醇。
[0015] 在一些实施方案中，式II化合物与醇溶剂的质量体积比（克/毫升）为1:5-40 ; 在一些实施方案中，按照摩尔比计算，式II化合物：铵盐=1:1-7。
[0016] 在一些实施方案中，氢化反应的压力为2_4MPa。在一些实施方案中，反应温度为 60-90°C ;在一些优选的实施方案中，反应温度为75-85°C。
[0017] 在一些实施方案中，氢化反应的时间为4-13小时；在一些优选的实施方案中，氢 化反应的时间为4-8小时。
[0018] 另一方面，本发明提供烯胺中间体式II化合物的制备方法，包括：
[0019] (a) 2, 4, 5-三氟苯乙酸在溶剂中，在DMAP、麦氏酸、新戊酰氯以及二异丙基乙基胺 (DIEA)的存在下反应，制备得到式IV化合物，反应液未经分离投入下一步反应；
[0020] (b)步骤（a)的反应液与3-(三氟甲基）-5, 6, 7, 8-四氢-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a] 吡嗪盐酸盐，在有机酸存在下反应，制备得到式III化合物，反应液未经分离投入下一步反 应；
[0021] (C)步骤（b)的反应液与氨源试剂反应，得到式II化合物。
[0023] 其中，步骤（a)的溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈或DMAC;优选乙腈。
[0024] 步骤（b)有机酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸；优选三氟乙酸。
[0025] 步骤（c)的氨源试剂选自选氨水和醋酸铵。
[0026] 再一方面，本发明提供一种西格列汀的制备方法，包括以下步骤：
[0027] (a) 2, 4, 5-三氟苯乙酸在溶剂中，在DMAP、麦氏酸、新戊酰氯以及二异丙基乙基胺 (DIEA)的存在下反应，制备得到式IV化合物，反应液未经分离投入下一步反应；
[0028] (b)步骤（a)的反应液与3-(三氟甲基）-5, 6, 7, 8-四氢-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a] 吡嗪盐酸盐，在有机酸存在下反应，制备得到式III化合物，反应液未经分离投入下一步反 应；
[0029] (c)步骤（b)的反应液与氨源试剂反应，得到式II化合物；
[0030] (d)在手性金属络合物以及铵盐的存在下，式II化合物在合适的醇溶剂中进行氢 化反应，得到西格列汀。
[0032] 其中，步骤（a)的溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈或DMAC;优选乙腈。
[0033] 步骤（b)的有机酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸；优选三氟乙酸。
[0034] 步骤（c)的氨源试剂选自选氨水和醋酸铵。
[0035] 步骤（d)中，手性金属络合物选自钌络合物Ru (R-BINAP) (02CCH3) 2 ;铵盐选自氯化 铵、水杨酸铵、乙酸铵，优选水杨酸铵；合适的醇溶剂选自甲醇、乙醇、三氟乙醇，优选甲醇； 在一些实施方案中，式II化合物与醇溶剂的质量体积比（克/毫升）为1:5-40 ;在一些实 施方案中，按照摩尔比计算，式Π 化合物：铵盐=1:1-7 ;在一些实施方案中，氢化反应的压 力为2-4MPa ;在一些实施方案中，反应温度为60-90°C ;在一些优选的实施方案中，反应温 度为75-85°C ;在一些实施方案中，氢化反应的时间为4-13小时；在一些优选的实施方案 中，氢化反应的时间为4-8小时。
[0036] 本发明的制备方法中使用廉价的金属钌络合物和廉价的R-BINAP作为配体，催化 烯胺中间体式II化合物的不对称氢化还原，可以高选择性地得到R构型西格列汀，反应时 间短，而且还原收率及产物的ee值均较高，适合工业化放大生产。
[0037] 此外，在制备式II化合物的过程中，所有中间体无需分离直接投入下步反应，且 发明人意外发现通过步骤（b)中酸性条件的选择和步骤（c)中氨源的选择，使反应产物式 II化合物更容易析晶，得到高纯度的式II化合物，从而后处理更为简单，具有合成步骤短， 反应产率高的优点。
【具体实施方式】
[0038] 下面结合实施例对本发明作进一步描述，但本发明并不局限于下述实施例。本发 明中使用的反应原料、溶剂等如无特殊说明都是市售产品未经处理直接使用，手性金属络 合物Ru(R-BINAP) (02CCH3)2参考文献EP272787中的方法制备。本文中使用的缩写字母具 有本领域中常规的定义，例如：
[0039] BINAP :2, 2' -双（二苯基磷基）_1，Γ -联萘
[0040] COD :1，5_ 环辛二烯
[0041] DMAP :N, N-二甲胺基吡啶
[0042] DIEA :N, N-二异丙基乙基胺
[0043] DMAC :N, N-二甲基乙酰胺
[0044] (S，S) -J0SIPH0S 具有如下结构
[0045] 实施例1式IV化合物的合成
[0047] 向100L反应釜中分别加入2, 4, 5-三氟苯基乙酸（5. 5kg，28. 93mol)、麦氏 酸（4.62kg，31.8mol)、DMAP(0.283kg，2.3mol)和乙腈（16.5L)。向上述悬浊液中滴加 DIEA(11L，62. 2mol)，然后缓慢滴加 t-BuC0Cl (3. 92L，31. 8mol)，滴加完毕温度保持45~ 50°C反应2~3小时。反应结束无需处理继续下一步合成。
[0048] 实施例2式III化合物的合成
[0050] 向上一步的反应体系（实施例1)中加入3-(三氟甲基）-5, 6, 7, 8-四氢[1，2, 4] 三唑并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐（6. 62kg，29. 04mol)，然后缓慢滴加 CF3C00H(0. 66L，8. 69mol)， 滴加完毕将反应温度设为50~55 °C条件下反应6小时左右，反应结束后无需处理继续下一 步合成。
[0051] 实施例3
[0052] (2Z)-4_ 氧代-4-[3_(三氟甲基）_5, 6_ 二氢-[1，2, 4]三唑并[4, 3_a]吡 嗪-7 (8H)-基]-1-(2, 4