一种阿普斯特的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于银肩病关节炎药物制备领域，特别涉及一种阿普斯特的制备方法。
【背景技术】
[0002] 银肩病关节炎（PsA)是一种与银肩病相关的炎性关节病，有银肩病皮疹并伴有关 节和周围软组织疼痛、肿胀、压痛、僵硬和运动障碍。部分患者可有骶髂关节炎和（或）脊 柱炎，病程迀延，易复发。晚期可有关节强直。约75%的患者皮疹出现在关节炎之前，同时 出现者约15%，皮疹出现在关节炎后的患者约10%。该病可发生于任何年龄，高峰年龄为 30~50岁，无性别差异，但脊柱受累以男性较多。PsA是一种关节炎的形式影响有银肩病 的有些人。大多数人首次发生银肩病而后被诊断有PsA。关节痛，僵硬和肿胀是银肩病关 节炎的主要体征和症状。当前被批准治疗银肩病关节炎治疗包括皮质类固醇，肿瘤坏死因 子（TNF)阻断剂和一种白介素-12/白介素-23抑制剂。目前治疗银肩病性关节炎市场上 的药物主要是抗TNF(肿瘤坏死因子）类药物，例如艾博维生产的Humira，该药副作用较大， 因此，研究开发新型治疗银肩病相关的炎性关节病药物具有重要意义。
[0003] 阿普斯特（Apremilast)化学名为：（+)-2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲 磺酰基）乙基]-4-乙酰胺基异二氢吲哚-1，3-二酮，其结构式如下，由美国Celgene生物 技术公司研究开发的治疗银肩病性关节炎药物，该药已于2014年3月21日获得美国FDA 的批准，在美国上市。临床用于治疗银肩病性关节炎口服药物，该药是一种磷酸二酯酶抑 制剂，能够减轻关节肿胀并改善关节部位的生理机能。上市制剂为阿普斯特片，规格l〇mg、 20mg和30mg。临床适用症为适用于为治疗有活动性银肩病关节炎的成年患者。其对风湿 性关节炎的治疗也处于III期临床研究之中，将进一步拓宽市场。临床研究表明，阿普斯特 疗效确切，副作用小。阿普斯特作为治疗银肩病性关节炎具有很大的市场空间。目前合成 阿普斯特的文献比较少，专利相对来说较多，所以对其合成及其中间体的合成有着一定的 深远意义。
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[0005] 阿普斯特（Apremilast)
[0006] 有关阿普斯特的合成工艺研究，美国专利US2005267196、US2006183787和 US2006186788等公开了阿普斯特及其类似物的制备方法。该线是以3-硝基邻苯二甲酸和 1- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙胺为起始原料，首先3-硝基邻苯二甲酸经 还原，再经氨基乙酰化和羧基脱水得到3-乙酰胺基邻苯二甲酸酐，而1-(3-乙氧基-4-甲 氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙胺经L-乙酰基亮氨酸为拆分剂，经拆分得到手性的胺，最后 将手性胺与3-乙酰胺基邻苯二甲酸酐反应得阿普斯特，该合成路线如下所示：
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[0008] 而后，2009年Man等报道了以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，在正 丁基锂的作用下与二甲基砜反应，并经还原得1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺 酰基）乙胺，再经L-乙酰基亮氨酸拆分得到S-构型手性胺，最后与3-乙酰氨基邻苯二 甲酸酐反应得阿普斯特（Man,H. ;Schafer,P. ;Wong,L.M. ;Patterson,R.T. ;Corral，L. G. ；Raymon,H. ；Blease,K. ；Leisten,J. ；Shirley,M.A. ；Tang,Y.；Discoveryof(S)-N- {2-[1-(3-ethoxy-4-metoxyphenyl)-2-methanesulfonylethyl]-1, 3-diox〇-2, 3-dihydro-lH-isoindol-4-yl}acetamide(apremilast),apotentandorallyactive phosphodiesterase4andtumornecrosisFactor-inhibitor,JournalofMedicinal Chemistry, 2009, 52 (6) : 1522-1524)，其合成路线如下所示：
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[0010] 上述合成方法均采用拆分方法对中间体胺进行拆分，得到S-l-(3-乙氧基-4-甲 氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙胺重要中间体，拆分收率低，操作繁琐。因此近年来，随着不 对称合成技术的发展，采用不对称合成的方法合成阿普斯特已成为研究热点。
[0011] 2013年美国专利US20130217918公布了S-l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲 磺酰基）乙胺的制备方法，此路线是以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料，经Witting反 应得到烯烃，而后对烯烃进行不对称环氧化得到手性环氧化合物，二甲砜对环氧化合物进 行手性开环，得到手性醇，最后催化氢化脱苄基得到中间体S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯 基）-2-(甲磺酰基）乙胺。但该路线步骤较长是其主要缺点，其合成路线如下所示：
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[0013] 另外，中国专利CN103864670 和CN104447445、美国专利US2013217918、 US2014081032等也采用手性辅基手性甲基苄胺等做辅助基团，制备了S-l-(3-乙氧 基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙胺。
[0014] 2015年Ruchelman等报道了以1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）苯 乙酮（IV)为原料，经不对称氢化得到s-l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙 胺，进而与3-乙酰胺基邻苯二甲酸酐反应合成了阿普斯特（Ruchelman,A.L. ;Connolly,T. J.Enantioselectivesynthesisoftheapremilastaminosulfoneusingcatalytic asymmetrichydrogenation.Tetrahedron:Asymmetry, 2015, 26 (10-11) : 553-559. 成路线如下所示：
[0017] 2015年，徐亮等报道了DI0P-RuCl2-Me-BIMAH等为手性催化剂对酮进行不对称氢 化，还原得到R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基）甲基]苯甲醇，该步反应收率达 99%，光学纯度达98%，进而与甲烷磺酰氯反应，以叠氮化钠取代、还原得到S-l-(3-乙氧 基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙胺（徐亮，蒙发明，陈汝婷，杨蔚，穆罕默德马 卡.一种阿普斯特手性中间体的制备.CN104761474, 20150708.)，其合成路线如下所示：
[0019] 上述合成方法所使用的催化剂价格昂贵，需严格无水无氧操作，氢化反应需要氢 化装置，生产成本高，不利于工业化生产。因此，开发新型阿普斯特合成方法具有重要意义。
【发明内容】
[0020] 本发明所要解决的技术问题是提供一种阿普斯特的制备方法，该方法缩短了反应 时间，降低了三废处理，起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生 产。
[0021] 本发明的一种阿普斯特的制备方法，包括：
[0022] (1)将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛溶解于甲酸中，加入甲酸钠和盐酸羟胺，在80~ 85°C搅拌1~16h，然后加入饱和食盐水，搅拌，过滤，洗涤，得到3-羟基-4甲氧基苯甲腈；
[0023] (2)将步骤（1)中3-羟基-4-甲氧基苯甲腈溶解于DMF中，然后加入碱，最后加入 溴乙烷，60~110°C搅拌反应6~12h，萃取，将有机相干燥，得到3-乙氧基-4-甲氧基苯甲 臆；
[0024] (3)将二甲基砜和四氢呋喃混合，在0~10°C下加入正丁基锂正己烷溶液，搅拌反 应1~3h，然后加入步骤（2)中3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈的四氢呋喃溶液，升温至室温， 搅拌2~6h，加入盐酸淬灭反应，搅拌，旋干溶剂，抽滤得到白色固体1- (3-乙氧基-4-甲氧 基苯基）-2-(甲磺酰基）乙酮；
[0025] (4)将四氢呋喃加入到手性催化剂和硼酸三甲酯中，于至0~10°C加入还原剂， 搅拌1~2小时，于0~25°C加入步骤（3)中1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰 基）乙酮的四氢呋喃溶液，搅拌反应2~8h，淬灭反应，旋干溶剂，萃取，干燥，旋干溶剂，得 到白色固体S-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基）甲基]苯甲醇；其中，手性催化剂为 S-(_)-a，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇，还原剂为硼烷的二甲硫醚溶液；
[0026] (5)将三苯基磷、步骤（4)中的S-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基）甲基] 苯甲醇、3-乙酰氨基邻苯二甲酰亚胺依次加入无水四氢呋喃中，室温搅拌至固体全溶，冰水 浴搅拌下逐滴加入缩合剂，搅拌反应1~l〇h，旋干溶剂，萃取，洗涤，去溶剂，得到淡黄色固 体阿普斯特。
[0027] 所述步骤⑴中甲酸钠与盐酸羟胺的摩尔比为1~2:1。
[0028] 所述步骤（1)中3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与盐酸羟胺的摩尔比为1:1~2。
[0029] 所述步骤⑴中加入饱和食盐水后搅拌的时间为lOmin~2h。
[0030] 所述步骤（2)中3-羟基-4-甲氧基苯甲腈与溴乙烷的摩尔比为1:1~3。
[0031] 所述步骤⑵中碱为碳酸钾、氢氧化钾和氢氧化钠，其中碱与3-羟基-4-甲氧基 苯甲腈的摩尔比为1~2:1。
[0032] 所述步骤（2)、步骤（4)和步骤（5)中萃取为加入水和乙酸乙酯萃取。
[0033] 所述步骤⑵和步骤⑷中干燥为用无水硫酸钠干燥。
[0034] 所述步骤⑶中