一种抗癌化合物的晶型及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗癌化合物（R)-3-[1-(2, 6-二氯_3_氟苯基）乙氧基]_5_[3-氟 苯基-1-二甲基膦酰氧-4-基]吡啶-2-胺的晶型D及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 肺癌是最常见的肺部原发性恶性肿瘤，通常分为非小细胞肺癌（NSCLC)和小细胞 肺癌（SCLC)。肺癌是发病率和死亡率最高的癌症，而非小细胞肺癌占肺癌总数的80%~ 85 %，其死亡率高达80 %~90 %。根据世界卫生组织（WHO)的统计，2002年全球肺癌新发 病例1332132例，占全部新发癌症病例总数的12. 4%，居第一位，我国卫生部2008年4月 29日公布的第三次全国死因调查主要结果显示过去30年我国肺癌死亡率上升了 465%，目 前肺癌已经取代肝癌成为我国首位恶性肿瘤死亡原因，占恶性肿瘤死亡的22. 7%。
[0003] 发达国家肺癌的5年生存率约10%~15%，在我国则更低。晚期NSCLC如果不治 疗，中位生存期约4~5个月，1年生存率低于10%，晚期NSCLC的标准一线化疗方案相当于 最佳支持治疗能有效延长中位生存期，提1? 1年生存率。但目如化疗的疗效似乎到达了一 个平台，其客观有效率约30%，中位生存期8~9个月，1年生存率30%~40%。因此，寻 找更为有效和安全的治疗手段成为当前肺癌研究的一个热点。肿瘤分子靶向治疗是针对其 他生物学途径的治疗手段。目前，NSCLC的靶向治疗药物主要有表皮生长因子受体（EGFR) 家族抑制剂、血管生成抑制剂、多靶点抑制剂、信号传导抑制剂、凋亡诱导剂等。中国抗癌 协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSC0)执行委员会主任委员、著名临床肿瘤专家马军教 授指出说："由于早期具有隐蔽性，大多数非小细胞肺癌患者发现时已是局部晚期或发生转 移，超过半数的肺癌患者会错过手术机会。传统放化疗疗效有限，且伴随难以忍受的药物毒 副反应，通常放化疗失败的次数越多，后续治疗的效果越差。但靶向药物的出现，给征服肺 癌提供了一种新可能。"
[0004] 辉瑞公司于2011年8月26日宣布，该公司的XALKORI(crizotinib)胶囊获得美 国食品药品管理局FDA批准，这是第一个对间变性淋巴瘤激酶（ALK)进行靶向治疗的药品， 用于治疗通过FDA批准的检测方法诊断为ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌。 XALK0RI的疗效系基于客观缓解率（ORR)。XALK0RI在获得FDA快速批准的同时，辉瑞正在 进行上市后临床试验，旨在对XALK0RI的临床疗效做进一步评估。根据FDA关于靶向治疗 和伴随诊断的最新指导意见，辉瑞在临床试验中与FDA和雅培分子诊断业务部门进行了密 切合作，确保XALK0RI与雅培的诊断检测技术同时获得审评和批准。后者即雅培分子诊断 业务部门的VysisALKBreakApartFISH(荧光原位杂交）探针试剂盒，用以发现ALK融 合基因。XALK0RI与雅培分子诊断业务部门的ALKFISH试剂盒同时获批，也标志着辉瑞的 肿瘤药物或肿瘤治疗方案首次与诊断检测方案一起进行开发和获批。"通过真正了解NSCLC 的驱动基因，如ALK，我们可以选择出最有可能对治疗反应的患者。XALK0RI为我们提供了 一条探索未来药物研发和癌症治疗的崭新道路，"科罗拉多大学丹佛分校癌症研究部门的 负责人PaulBunn教授和JamesDudley主任医师指出。"XALK0RI是6年多来FDA批准的 第一个治疗肺癌的新药，代表了非小细胞肺癌治疗模式转变，我们正在从千篇一律的治疗 方案转向通过生物标记物决策的治疗模式。"在XALKORI临床试验中，试验方案要求患者肿 瘤的生物标记物ALK融合基因检测结果为阳性，以提高对治疗做出反应的可能性。首次用 于肺癌治疗的这种检测方法可以使研究者在预先筛选的患者人群中观察到良好的治疗效 果。初步的流行病学研究表明，在非小细胞肺癌中ALK阳性率大约为3-5%，意味着每年在 美国大约有6500到11000名ALK阳性的非小细胞肺癌患者。通过XALKORI注册临床试验 的靶向治疗，在晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者中，客观缓解率为50到61%。
[0005] 专家预测2008-2013年期内，中国非小细胞肺癌（NSCLC)治疗市场将增长一倍以 上，从3. 07亿美元至6. 48亿美元。结直肠癌病例治疗的增加将加速这种增长。城市化和 人口老龄化将导致2008-2018年期间，中国非小细胞肺癌发病病例增长47%，从36. 15万 到53. 13万。最明显的增长将发生在城市，在这里未来十年的非小细胞肺癌发病病例将 增加72 %，与此相反，农村地区只有8 %的增长。吉非替尼（阿斯利康的易瑞沙），埃罗替 尼（罗氏的特罗凯），和内皮抑素（江苏先声药业的恩度）等靶向治疗日趋普及，和新靶向 治疗药物的推出--贝伐单抗（罗氏的阿瓦斯丁）和cetuximab(默克的爱必妥）--是 2008-2013年期间推动中国非小细胞肺癌市场的主要力量。跨国公司中国非小细胞肺癌治 疗的市场份额将从2008年的34%上升到2013年的47%。这一增长将主要由靶向药物的 引入增加而驱动。由于低价竞争激烈，跨国公司的化疗药物将失去在中国的市场。因此，作 为Crizotinib的"metoo"药物，式I化合物将会有广阔的市场潜力。
[0006] 药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。药物分子通常有不 同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶 型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接 影响药物的疗效以及可开发性。因此，任何一个药品研发，都需要进行全面系统的多晶型筛 选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入的研究，从而找到最 适合开发的晶型。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供式I化合物的新晶型，
[0008]
[0009] 优选的，所述晶型为晶型D，该晶型的XRPD图谱在2Θ(±0.2° )为4.89、7.82、 8. 32、11. 69、12. 06、13. 05、14. 65、15. 26、18. 14、20· 03 处有衍射峰。
[0010] 进一步优选的，所述晶型D的XRPD图谱如图1所示。
[0011] 本发明的另一目的还在于提供制备所述晶型的方法，包括：
[0012] 1)用有机溶剂A溶解式I化合物；
[0013] 2)加入反溶剂A搅拌析晶，和
[0014] 3)过滤得目标晶型，优选的，该晶型为晶型D，
[0015] 任选的，过滤后还包含真空干燥步骤。
[0016] 优选的，所述有机溶剂A选自甲醇、乙醇和/或正丁醇。
[0017] 优选的，所述反溶剂A选自异丙醚、正庚烷和/或正己烷。
[0018] 本发明的另一目的还在于提供式I化合物的另一种晶型，即晶型E，该晶型的 XRPD图谱在 2Θ(±〇· 2。）为 3· 93、7· 78、8· 59、13· 88、17· 06、18· 82、20· 01、20· 38、21· 35、 24. 01、25. 72处有衍射峰。
[0019] 优选的，所述晶型E的XRPD图谱如图2所示。
[0020] 本发明的另一目的还在于提供制备所述晶型E的方法，包括：
[0021] 1)用有机溶剂B溶解式I化合物；