用于合成1-(2-((2，4-二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪的新方法
【专利说明】用于合成1-(2-((2,4-二甲基苯基）硫代）苯基）脈瞎的 新方法 发明领域
[0001] 本发明设及用于合成实验性药物1-(2-((2,4-二甲基苯基）硫代）苯基）赃嗦 (沃替西汀（Vortioxetine))的新的和有利的方法，该实验性药物处于研发过程中，用于治 疗抑郁症和焦虑。
[0002]发巧背景
[0003] 沃替西汀作为W0 2003/029232A1中的实施例le被公开且被描述为按照与实 施例1类似的方式制备。用于制备实施例1的方法包括使用固相聚苯乙締支持物制备 1-(2-((2-(Ξ氣甲基）苯基）硫代）苯基）赃嗦，然后使用可见光照射解配合，并且通过制 备型LC-MS和离子交换色谱法纯化。制备沃替西汀的总收率被描述为17%。
[0004] 用于制备沃替西汀的几种可选的钮催化的方法描述在W0 2007/144005Α1的实施 例17-25中。运些方法描述由2,4-二甲基苯硫酪和2-漠舰苯（或1,2-二漠苯）原料、通 过1-(2-漠-苯基硫烷基）-2,4-二甲基-苯中间体制备沃替西汀。运些方法各自包括使 用钮催化剂和麟配体。
[0005]沃替西汀的制备还由Bang-Andersen等人描述在J.Med.Qiem. (2011)，第54卷， 3206-3221中。其中，在第一步中，由Boc-赃嗦和2-漠舰苯在钮催化的偶合反应中制备 4-(2-漠苯基）赃嗦-1-甲酸叔下醋中间体。然后使4-(2-漠苯基）赃嗦-1-甲酸叔下醋 与2,4-二甲基苯硫酪再在钮催化剂和麟配体的存在下反应，得到Boc-保护的沃替西汀。在 最终的步骤中，使用盐酸使沃替西汀脱保护，得到盐酸沃替西汀。
[0006] 上述方法各自存在缺陷。W0 2003/029232中所述的方法收率低且不适合于对于 大规模生产沃替西汀，而W0 2007/144005A1中和由Bang-Andersen等人所述的方法需要 使用昂贵的原料、钮催化剂和麟配体。此外，钮的毒性是众所周知的，Liu等人Toxicityof Palladium,ToxicologyLetters, 4 (1979) 469-473,且有关金属催化剂残留的规范的欧洲 医药管理指导原则巧uropeanMedicinesAgency'sGuideline)对暴露于来源于药物物质 的钮残留的钮的每日允许量做出了明确的限定，WWW,ema.europa.eu〇因此，期望避免在合 成沃替西汀过程中使用钮催化剂和需要从最终药物产品中除去钮残留所需的随后的纯化 步骤。
[0007] 发巧概沐
[0008] 本发明提供新的中间体化合物及其盐，及其在用于生产沃替西汀的新的合成方法 中的用途。运种新方法提供高收率的沃替西汀，既不使用钮催化剂和麟配体，也不使用昂贵 的原料。此外，W晶体形式提供新的中间体化合物，从而改善了沃替西汀终产品的可加工 性、制备和纯度。
[0009] 发巧详沐
[0010] 本发明的实施方案和实施例如下所述。
[0011] 实施方案1:用于制备式（VIII)的化合物或其盐的方法，
[0012]
[0013] (VIII)
[0014] 其中Q表示SO或S〇2,且Z表示氨或保护基，该方法包含：使式（VII)的化合物或 其盐，
[0015]
[0016] (VII)
[0017] 其中LG表示离去基， 阳01引与式狂I)的化合物或其盐反应，
[0019]
[0020] 狂I)
[0021] 得到式（VIII)的化合物或其盐。 W22] 实施方案2:根据实施方案1的方法，其中LG表示F、C1或化。
[0023] 实施方案3 :根据实施方案1或2的方法，其中Z表示氨、Ξ苯甲基、甲横酷基、 对-甲苯横酷基或叔下基氧基幾基。
[0024] 实施方案4 :根据实施方案1-3任一项的方法，其中Z表示氨。 阳025] 实施方案5 :根据实施方案1-3任一项的方法，其中Z表示叔下基氧基幾基。
[00%] 实施方案6:根据实施方案1-5任一项的方法，在适合的碱和适合的溶剂的存在下 进行。
[0027] 实施方案7 :根据实施方案6的方法，其中所述碱选自K2CO3或Cs2CO3。
[0028] 实施方案8:根据实施方案6或7的方法，其中所述溶剂是极性溶剂。
[0029] 实施方案9 :根据实施方案6-8任一项的方法，其中所述溶剂是无质子溶剂。
[0030] 实施方案10 :根据实施方案9的方法，其中所述溶剂选自DMS0和DMF。
[0031] 实施方案11 :根据实施方案6-10任一项的方法，在50-150°C的反应溫度下进行。
[0032] 实施方案12 :根据实施方案6-10任一项的方法，其中该方法在90-110°C的反应溫 度下进行。
[0033] 实施方案13 :根据实施方案1-12任一项的方法，该方法包含还原式（VIII)的化 合物或其盐的另外的步骤，得到式（I讶的化合物或其盐，
[0034]
[0035] (IX)。
[0036] 实施方案14 :根据实施方案13的方法，其中Q表示S0,且所述还原剂是Lawesson 试剂或Mg。
[0037] 实施方案15 :根据实施方案14的方法，其中所述还原剂是在THF中的Lawesson试 剂，且该反应在20-30°C的溫度下进行。
[0038] 实施方案16 :根据实施方案14的方法，其中所述还原剂是在MeOH中的Mg，且该反 应在20-30°C的溫度下进行。
[0039] 实施方案17 :根据实施方案13的方法，其中Q表示S〇2,且所述还原剂是DIBAL-H。 W40] 实施方案18 :根据实施方案17的方法，其中所述还原剂是在甲苯中的DIBAkH，且 该反应在20-30°C的溫度下进行。
[0041] 实施方案19 :根据实施方案13-18任一项的方法，其中Z表示式（I讶的化合物中 的保护基，该方法包含使式（I讶的化合物脱保护并且将式（I讶的化合物或其盐转化成其 氨漠酸盐的另外的步骤。
[0042] 实施方案20:根据实施方案13-18任一项的方法，其中Z表示式（I讶的化合物中 的氨，该方法包含将式（I讶的化合物或其盐转化成氨漠酸盐的另外的步骤。
[0043] 实施方案21:用于制备式（I讶的化合物或其盐的方法，
[0044]
[0045] (IX)
[0046] 其中Z表示氨或保护基，该方法包含下列步骤：
[0047] ω使式（νπ)的化合物或其盐，
[0048]
[0049] (VII)
[0050] 其中Q表示SO或S〇2,且LG表示离去基，
[0051] 与式狂I)的化合物或其盐反应，
[0052]
[0053]狂I)
[0054] 得到式（VIII)的化合物或其盐， 阳化引
[0056] (VIII)；
[0057] (ii)还原式（VIII)的化合物或其盐，得到式（I讶的化合物或其盐；且任选地
[005引 （iiia)当Z表示式（I讶的化合物中的保护基时，使式（I讶的化合物脱保护，并且 将式（I讶的化合物或其盐转化成其氨漠酸盐；或
[0059] (iiib)当Z表示式（I讶的化合物中的氨时，将式（I讶的化合物或其盐转化成其 氨漠酸盐。
[0060] 实施方案22:根据实施方案21的方法，其中：
[0061] LG表示F、C1或化；
[00创步骤α)在适合的碱和适合的溶剂的存在下进行；且
[0063] Q表示S0,且在步骤（ii)中，所述还原剂选自Lawesson试剂或Mg，或Q表示S化， 且在步骤（ii)中，所述还原剂是DIBAkH。 阳064] 实施方案23 :根据实施方案22的方法，其中： 柳65] 在步骤ω中，所述碱选自K2CO3或Cs2CO3,所述溶剂是选自DMS0和DMF的无质子 溶剂，且该反应在50-150°C的溫度下进行；且
[0066]Q表示S0,且在步骤（U)中，所述还原剂是在THF中的Lawesson试剂，且所述还 原在20-30°C的溫度下进行； 阳067] Q表示S0,且在步骤扣）中，所述还原剂是在MeOH中的Mg，且所述还原在20-30°C 的溫度下进行；或 W側 Q表示S〇2,且在步骤（U)中，所述还原剂是在甲苯中的DIBAkH，且该反应在 20-30°C的溫度下进行。
[0069] 实施方案24 :用于制备沃替西汀或其盐的方法，该方法包含使（2,4-二甲基苯基） (2-氣苯基）硫烧或其盐与赃嗦或其盐反应。
[0070] 实施方案25 :根据实施方案24的方法，在适合的碱和适合的溶剂的存在下进行。 阳0川实施方案26 :根据实施方案25的方法，其中所述碱选自K2CO3、CS2CO3、K3PO4、N址、 1,8-二氮杂双环^---7-締或1，1，3, 3-四甲基脈。 阳〇7引实施方案27 :根据实施方案25或26的方法，其中所述溶剂是极性溶剂。
[0073] 实施方案28 :根据实施方案25-27任一项的方法，其中所述溶剂是无质子溶剂。 阳074] 实施方案29 :根据实施方案28的方法，其中所述溶剂选自DMS0和DMF。 阳0巧]实施方案30 :根据实施方案25-29任一项的方法，在100-160°C的反应溫度下进 行。
[0076] 实施方案31:根据实施方案25-29任一项的方法，其中该方法在130-150°C的反应 溫度下进行。
[0077] 实施方案32 :根据实施方案24-31任一项的方法，该方法包含将沃替西汀或其盐 转化成其氨漠酸盐的另外的步骤。
[0078] 实施方案33:式（VII)的化合物或其盐，
[0079]
[0080] (VII) W川其中
[0082] Q表示S、S0 或S〇2;且 阳〇8引 LG表示离去基。 W84] 实施方案34 :根据实施方案33的化合物，其中Q表示SO或S〇2。 阳0财实施方案35 :根据实施方案33或34的化合物，其中LG表示F、C1或化。
[0086] 实施方案36:根据实施方案33的化合物，其选自：
[0087](2，4-二甲基苯基）（2-氣苯基）硫烧； 阳〇8引 （2-氯苯基）（2,4-一甲基苯基）硫烧；
[0089] 1-((2-氣苯基）亚横酷基）-2,4-二甲基苯；
[0090] 1-((2-氯苯基）亚横酷基）-2,4-二甲基苯；
[0091]1-((2-氣苯基）横酷基）-2,4-二甲基苯； W92] 1-((2-氯苯基）横酷基）-2,4-二甲基苯； 阳〇9引及其盐。
[0094]实施方案37 :式（VIII)的化合物或其盐， 阳0巧]
[0096] (VIII)
[0097] 其中
[0098] Q表示SO,且Z表示保护基；或
[0099]Q表示S化，且Z表示氨或