泊马度胺的制备方法
【技术领域】
[00(Π] 本发明属于化学合成领域，具体而言，本发明涉及化合物3-氨基-Ν-化6-二氧 代-3-脈巧基）邻苯二甲醜亚胺的制备方法。
【背景技术】
[0002] 泊马度胺（Pomalidomide)是沙利度胺类似物，化学名为3-氨基-Ν-化6-二氧 代-3-脈巧基）邻苯二甲醜亚胺，结构式由下式（I)所示，商品名为化malyst，是继沙利度 胺灯halidomide)、来郝度胺化enalidomide)后的第Η个度胺类药物。泊马度胺由美国 Celgene制药公司开发，作为新型免疫调节剂，其具有抗肿瘤活性，能够抑制造血肿瘤细胞 增生并诱导细胞调亡。2013年2月，获得美国抑A批准该药用于治疗复发性及难治性多发 性骨髓瘤。
[0003]
[0004] 在泊马度胺的制备方面，Warren,N.J.等（专利US5635517)报道了化合物（II) 通过在50Psi下加氨、铅碳催化的条件下还原制得泊马度胺，反应式如下：
[0005]
[0006] 由于式（II)化合物在一般有机溶剂中溶解性差，该方法用到大量二氧六环溶剂 (Ig式（II)化合物需用200ml二氧六环），而且反应压强为50psi的高压条件，对设备要求 较高，收率较低。
[0007] 唐攻等（唐攻，吴哈，张爱英，刘增路，毛振民，中国医药工业杂志，40 (10) 721-723 ; 2009)报道了式（II)化合物在铁粉/浓盐酸的作用下制得泊马度胺，反应式如下：
[0008]
[0009] 该方法后处理需要用到大量的二氯甲焼进行萃取，所得式（I)化合物纯度不高， 需要柱色谱提纯，收率较低，增加了制备成本，且不适于工业化生产。
[0010] 吴刚等（吴刚，岑均达，中国药物化学杂志，23 (2) ,108-130, 2013)在上述合成方 法基础上做了改进，W甲酸倭为还原剂，在常温常压下用铅碳催化还原制得泊马度胺：
[0011]
[0012] 该方法不易使式（II)化合物氨化完全，收率较低，而且得到的泊马度胺品相不 佳，为绿色固体（应为黄色固体），纯度较低。
[0013] 综上所述，现有泊马度胺合成方法存在技术缺陷，例如，采用高压加氨的方式对设 备要求高，所用溶剂量大，不易工业化生产，产品纯度较低，达不到药用要求。基于泊马度胺 的药学价值及市场前景，寻找一种成本较低、条件温和、设备要求低，操作简便、产品纯度高 且易于工业化的泊马度胺生产方法十分必要。
【发明内容】
[0014] 本发明的目的是针对现有的技术缺陷，提供一种反应条件温和、设备要求低，操 作简便，反应时间短、收率高、产品纯度高且易于工业化生产的3-氨基-N-化6-二氧 代-3-脈巧基）邻苯二甲醜亚胺的合成方法。
[0015]为了达到发明目的，本发明所采用的技术方案如下：
[0016] 本发明提供一种式（I)所示的3-氨基-N-化6-二氧代-3-脈巧基）邻苯二甲醜 亚胺的制备方法，所述制备方法包括：
[0017] 在非质子性有机溶剂和可选的质子性溶剂的存在下，经催化剂作用，使式（II)所 示的3-硝基-N-化6-二氧代-3-脈巧基）邻苯二甲醜亚胺与氨气反应生成式（I)所示的 3-氨基-N-化6-二氧代-3-脈巧基）邻苯二甲醜亚胺
[0018]
[0019] 具体而言，本发明提供的制备方法包括W下步骤：
[0020] 1)将非质子性有机溶剂、3-硝基-N-化6-二氧代-3-脈巧基）邻苯二甲醜亚胺、 可选的质子性溶剂和催化剂加入反应瓶中揽拌均匀；
[0021] 2)将反应瓶抽真空，通入氨气，继续揽拌至反应完全；
[0022] 3)过滤反应瓶中的反应液W除去催化剂，加入水，揽拌下析晶。
[0023] 优选地，所述制备方法还可W包括W下步骤：
[0024] 4)过滤得到的固体，用水和己醇洗涂，然后用己酸己醋热打浆得到3-氨 基-N-化6-二氧代-3-脈巧基）邻苯二甲醜亚胺。
[0025] 例如，本发明的制备方法可W如下进行：
[0026] 1)将所述非质子性溶剂与3-硝基-N-化6-二氧代-3-脈巧基）邻苯二甲醜亚胺 依次加入到反应瓶中，揽拌得到澄清溶液，然后向反应瓶中加入催化剂和质子性溶剂；
[0027] 2)将步骤1)所述的反应瓶抽真空，然后通入氨气（氨气置换3次），继续揽拌至 反应完全；
[0028] 3)过滤反应液除去催化剂，将水加入至反应溶剂中揽拌下析晶；
[0029] 4)过滤固体，分别用水和己醇洗涂，用热的己酸己醋热打浆制得3-氨 基-N-化6-二氧代-3-脈巧基）邻苯二甲醜亚胺。
[0030] 在本发明的制备方法中，所述非质子性有机溶剂选自二甲基亚讽、二甲基甲醜胺、 二甲基己醜胺、丙丽、己腊和氯仿中的一种或多种，优选为二甲基甲醜胺；所述催化剂选自 铅碳、笛碳和雷尼媒中的一种或多种，优选为铅碳和/或雷尼媒，更优选为10%的铅碳；所 述质子性溶剂选自水、甲酸、己酸、甲醇、己醇中的一种或多种，优选为水和/或己酸，更优 选为水。
[0031] 根据本发明的【具体实施方式】，所述非质子有机溶剂为DMF，所述催化剂为铅碳，所 述质子性溶剂为水，反应式为：
[0032]
[003引优选地，所述反应中，3-硝基-N-化6-二氧代-3-脈巧基）邻苯二甲醜亚胺与非 质子性溶剂的质量（g)体积（ml)比为1:5-50,优选为1:5-20,更优选为1:10。
[0034] 并且，3-硝基-N-化6-二氧代-3-脈巧基）邻苯二甲醜亚胺与催化剂的质量比为 1:0. 02-0. 6,优选为 1:0. 02-0. 3,更优选为 1:0. 12。
[0035] 另外，3-硝基-N- (2, 6-二氧代-3-脈巧基）邻苯二甲醜亚胺与质子性溶剂的质量 (g)体积（ml)比为1:0-20,优选为1:0. 05-20,更优选为1:0. 05-3,最优选为1:0. 7-0. 8。
[0036] 在上述比率中，3-硝基-N-化6-二氧代-3-脈巧基）邻苯二甲醜亚胺的质量单位 为克，所述质子性溶剂或非质子有机溶剂的体积单位为毫升。
[0037] 在本发明的制备方法中，经催化剂作用下与氨气反应的温度为20-5(TC，优选为 30-4(TC;所述反应的压力为常压-50Psi，优选为常压；所述反应的时间为2-24小时，优选 为3-5小时。
[003引根据本发明的【具体实施方式】，3-硝基-N- (2, 6-二氧代-3-脈巧基）邻苯二甲醜亚 胺在DMF中，在10 %的铅碳与水的双重催化作用下，与氨气反应生成3-氨基-N-化6-二氧 代-3-脈巧基）邻苯二甲醜亚胺，其中3-硝基-N-化6-二氧代-3-脈巧基）邻苯二甲醜 亚胺与DMF的质量（g)体积姑）比为1:10, 3-硝基-N-化6-二氧代-3-脈巧基）邻苯二 甲醜亚胺与催化剂的质量比为1:0. 12,3-硝基-N-化6-二氧代-3-脈巧基）邻苯二甲醜 亚胺与质子性溶剂的质量（g)体积（ml)比为1:0.7;并且，经催化剂作用下与氨气反应在 35°C下常压反应3小时。
[0039] 本发明的有益效果为：
[0040] 1)本发明的泊马度胺制备方法在溶剂选择上，选用DMF等作为反应溶剂，可W保 证原料3-硝基-N-化6-二氧代-3-脈巧基）邻苯二甲醜亚胺（II)在较少的溶剂中溶解 澄清，使氨化反应更加完全而且降低了溶剂成本；
[0041] 2)在氨气还原硝基的反应中，通常采用高压条件（30-50Psi)才能反应完全。本发 明制备方法的反应压强选用常压条件就可W达到高压反应的效果，降低了对反应设备的要 求；
[0042] 3)在催化剂条件的选择上，优选采用催化剂和质子性溶剂的双重催化，使反应时 间更短、原料残留和副产物更低，产物收率和纯度更高。
【附图说明】
[0043]W下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
[0044] 图1为实施例1合成的3-氨基-N-化6-二氧代-3-脈巧基）邻苯二甲醜亚胺 (I)的核磁共振检测图谱。
[0045] 图2为实施例1合成的3-氨基-N-化6-二氧代-3-脈巧基）邻苯二甲醜亚胺 (I)的质谱图。
【具体实施方式】
[0046]W下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，送些实施例仅 用于说明本发明，其不W任何方式限制本发明的范围。
[0047] 下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药 材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
[0048] 实施例中使用的3-硝基-N-化6-二氧代-3-脈巧基）邻苯二甲醜亚胺（II)可 参考文献（吴刚，岑均达，中国药物化学杂志，23似，108-130, 2013)，通过W下方法获得：
[0049]
[0050] 其中a)为己酸酢，2~化；b)为己酸钢，冰醋酸，回流，6h。
[00川连施例13-氨基-N-化6-二氧代-3-脈巧基）邻苯二甲醜亚胺（I)的制备
[0052] 向反应瓶中加入3-硝基-N-化6-二氧代-3-脈巧基）邻苯二甲醜亚胺（Π) (100. 0g，0. 33mol)、10% 的铅碳 12. 0g、DMF1000ml、水 70ml，抽真空，通入氨气（置换 3 次），35°C下常压反应化，TLC监测反应完成，滤除铅碳，向DMF溶液中缓慢加入5倍量水，揽 拌约30min，然后过滤固体，用适量水洗涂滤饼（2L*3次，30min/次），用200ml己醇洗涂滤 饼，然后将固体转移至化的单口瓶中加入化的己酸己醋在73°C下揽拌0.化，趁热过滤固 体，45°C下干燥至恒重得黄色固体粉末84.Ig，收率93. 3 %。HPLC纯度99. 9 %，m.P.〉30(TC。
[0053] 1H-醒R(DMS0-d6,500MHz)δ;11.l〇(s，lH)，7. 45 ~7. 49(m，lH)，7. 01(t，2H)， 6. 53(s，2H)，5. 03 ~5. 07(dd，lH)，2. 88 ~2. 85(m，lH)，2. 54 ~2. 61(m，2H)，2. 01 ~ 2. 03(m，IH)。ESI-MS(m/z) :272. 5[M-H]
[0054] 核磁共振检测图谱和质谱图分别见图1和图2。
[005引逼施例23-氨基-N-化6-二氧代-3-脈巧基）邻苯二甲醜亚胺（I)的制备
[0056] 向反应瓶中加入3-硝基-N