1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本申请属于药物合成技术领域，具体涉及免疫调节化合物1- {2-氣-4- [5- (4-异 了基苯基）-1，2, 4-嗯二哇-3-基]-予基} -3-叮了巧駿酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 本领域公知，淋己细胞需要銷氨醇-1-磯酸一类受体（S1P1)的存在来从淋己组织 导出并进入外周循环，而S1P1内化会阻止淋己细胞从淋己组织导出并将送些重要的免疫 细胞限制于淋己组织中。
[0003] 大量研究已表明，存在多种S1P1受体激动剂，它们能够结合到淋己细胞上表达的 同源受体并导致S1P1受体内化，继而阻止淋己细胞导出。所W，S1P1受体激动剂可通过阻 止淋己细胞的运输来降低人体启动免疫反应的能力，因而可W作为免疫抑制剂用于治疗各 种自身免疫性疾病。
[0004] 许多S1P1受体激动剂已被描述过，其中最典型的化合物是FTY720(又名"芬戈莫 德"）。目前诺华公司正WGilenya的商品名推广销售FTY720,W用于治疗多发性硬化症。 尽管FTY720具有临床功效，但是其是一个非选择性的S1P受体激动剂，能激活若干S1P受 体，如S1P1、S1P2、S1P3、S1P4、S1P5。其中，FTY720与S1P3的结合往往会导致一系列重要 的副作用，如必动过缓。因此，为了克服FTY720的副作用，许多制药公司和生物技术公司一 直在寻找更专一、更安全的第二代S1P1激动剂。
[0005] 除了提高祀点专一性外，缩短药物即S1P1受体激动剂在体内的半衰期也 是筛选第二代S1P1激动剂的重要目标（Pan等人，2013,ACSMedicinalChemistry Letters, 4,p333)。传统上，较长半衰期的小分子药物被认为可取的，因为半衰期长可W避 免药品的频繁使用。然而，作为免疫抑制剂药物，较长半衰期可变成一个严重劣势，其原因 在于其将会导致淋己细胞的运输被持续抑制，外周血淋己细胞数减少，从而使得用药者免 疫功能低下，增加病毒性感染的风险。目前临床采用的S1P1受体激动剂如FTY720即有送 一缺陷。在发生感染的情况下，往往需通过停止药物使得外周血淋己细胞数尽快恢复到正 常水平，W便能够快速恢复人体免疫功能。FTY720在人体内的半衰期长达4-7天，因此即便 停止服用该药物，需要在很长时间内淋己细胞数才能恢复正常度udde等人，2002,^urnal oftheAmericanSocietyofNephrology, 13:1073-83)。
[0006] 因此，目前本领域仍然需要开发新型的具有SlPl受体选择性、且半衰期较短的 S1P1受体激动剂，W克服现有疗法的缺陷。
[0007] 专利公开文件CN103450171A公开了一类新的化合物，其为在已知下式1化合 物1-{4-[5-(4-异了基苯基）-1,2,4-嗯二哇-3-基]-予基}-3-叮了巧駿酸（Li等 人，2005,化urnal of Medicinal Chemistry, 48 (20) 6169-6173)的2-位置上添加因族元 素或烷基获得。送类化合物经由静脉和口服后，不仅保持了体外及体内免疫调节的药效，并 且因族元素取代所得的化合物经两种给药方式的半衰期均可W得到明显降低。
[0008]
[0009] 在上述专利中报道了在式1化合物的2-位置上添加F元素的新化合物的合成方 法，但是该方法存在反应操作较为繁琐，总收率较低，需要柱层析纯化的缺点，不利于工业 化生产。
[0010]
[0011] 例如，在式2化合物的制备中，需要使用大量溶剂采用柱层析的方法进行中间化 合物的纯化，造成高成本，从而不利于工业化生产。
[0012] 因此，基于式2化合物在S1P1受体激动剂方面的药学价值和潜在的市场前景，需 要开发一种操作简便、易于工业化生产的合成方法。
【发明内容】
[0013] 本发明所要解决的技术问题为提供一种反应条件简单、后处理简便易操作、收率 高、工艺稳定、并宜于工业化生产的式2化合物的合成方法。
[0014] 对此，本发明将专利公开文件CN103450171A公开的合成方法做了一系列改进，通 过弃用柱层析送种溶剂用量大、易造成环境污染并提高成本的操作步骤W及调整各反应步 骤的反应物、溶剂及其用量等，实现了式2化合物的工业上W低成本的大规模生产。
[0015] 简言之，本发明的合成路线如下：
[0016]
[0017] 具体而言，本发明提供l-{2-氣-4-[5-(4-异了基苯基）-1,2,4-嗯二 哇-3-基]-予基}-3-叮了巧駿酸的合成方法，所述合成方法包括W下步骤：
[0018] (1)在缩合剂1-(3-二甲氨基丙基）-3-己基碳二亚胺盐酸盐和1-居基苯并Η哇 的存在下，使式1-3所示的3-氣-Ν' -居基-4-居甲基苯甲脉与式1-4所示的4-异了基苯 甲酸反应生成式1-5所示的2-氣-4-[5-(4-异了基苯基）-1，2, 4-嗯二哇-3-基]-苯甲 醇，
[0019]
[0020] 似使步骤（1)得到的式1-5所示的2-氣-4-[5-(4-异了基苯基）-1，2, 4-嗯二 哇-3-基]-苯甲醇与二氧化儘生成式1-6所示的2-氣-4- [5- (4-异了基苯基）-1，2, 4-嗯 二哇-3-基]-苯甲醒，
[0021]
[002引 做W醋酸为催化剂，氯基测氨化钢为还原剂，使步骤做得到的式1-6所示的 2-氣-4-[5-(4-异了基苯基）-1，2, 4-嗯二哇-3-基]-苯甲醒与式1-7所示的3-叮了巧 駿酸反应生成式2化合物，
[0023]
[0024] 根据本发明的优选技术方案，所述步骤（1)还包括在生成式1-5所示的 2-氣-4-[5-(4-异了基苯基）-1，2, 4-嗯二哇-3-基]-苯甲醇之后，纯化制得的粗品的步 骤；优选地，采用柱层析或结晶操作进行纯化。
[0025] 在采用结晶操作进行纯化时，结晶溶剂选自甲醇、己醇、丙丽、二氯甲焼、己酸己醋 和水中的一种或多种，优选为甲醇和水的混合溶剂，进一步优选为体积比为3:1的甲醇和 水的混合溶剂；优选地，粗品与结晶溶剂的重量（Wg计）体积（Wml计）比为1:3-20， 优选为1:5。优选地，在2(TC下进行析晶。
[0026] 根据本发明的优选技术方案，所述步骤（1)的反应在反应溶剂中进行，所述反 应溶剂选自己腊、N-甲基化咯焼丽和N，N-二甲基甲醜胺中的一种或多种；反应温度为 80-14(TC;式1-3所示的3-氣-Ν' -居基-4-居甲基苯甲脉与式1-4所示的4-异了基苯甲 酸的摩尔比为1:1~2. 0。
[0027] 优选地，所述步骤（1)的反应溶剂为Ν，Ν-二甲基甲醜胺；
[002引优选地，反应温度为130-14(TC;
[0029] 优选地，式1-3所示的3-氣-Ν' -居基-4-居甲基苯甲脉与式1-4所示的4-异了 基苯甲酸的摩尔比为1:1~1. 5,优选为1:1~1. 2。
[0030] 根据本发明的优选技术方案，所述步骤（2)的反应在反应溶剂中进行，所述反应 溶剂选自甲苯、四氨巧喃和己酸己醋中的一种或多种；式1-5所示的2-氣-4-[5-(4-异了 基苯基）-1,2,4-嗯二哇-3-基]-苯甲醇与反应溶剂的重量（Wg计）体积ml计）比 为1:10-30 ;反应温度为40-70°C;式1-5所不的2-氣-4-[5-(4-异了基苯基）-1, 2, 4-嗯 二哇-3-基]-苯甲醇与二氧化儘的摩尔比为1:4~10。
[0031] 优选地，所述步骤似的反应溶剂为己酸己醋；
[0032] 优选地，式1-5所不的2-氣-4-[5- (4-异了基苯基）-1, 2, 4-嗯二哇-3-基]-苯 甲醇与反应溶剂的重量（Wg计）体积（Wml计）比为1:10 ;
[0033] 优选地，反应温度为60-7(TC;
[0034] 优选地，式1-5所示的2-氣-4- [5- (4-异了基苯基）-1，2, 4-嗯二哇-3-基]-苯 甲醇与二氧化儘的摩尔比为1:5~6,优选为1:6。
[0035] 根据本发明的优选技术方案，所述步骤（3)的反应在反应溶剂中进行，所述反应 溶剂为四氨巧喃和/或甲醇；式1-6所示的2-氣-4-[5-(4-异了基苯基）-1，2, 4-嗯二 哇-3-基]-苯甲醒与式1-7所示的3-叮了巧駿酸的摩尔比为1:0. 5~6;反应温度为 0-3(TC;反应时间为1~16小时。
[0036] 优选地，步骤（4)的反应溶剂为甲醇；
[0037] 优选地，式1-6所不的2-氣-4-[5- (4-异了基苯基）-1, 2, 4-嗯二哇-3-基]-苯 甲醒与式1-7所示的3-叮了巧駿酸的摩尔比摩尔比为1:1~1. 1，优选为1:1 ;
[0038]优选地，将氯基测氨化钢溶解于甲醇后滴加进入反应体系中，滴加温度为0-2(TC， 优选为15-2(TC;式1-6所示的2-氣-4-[5-(4-异了基苯基）-1，2, 4-嗯二哇-3-基]-苯 甲醒与氯基测氨化钢的摩尔比优选为1:1 ;
[003引优选地，反应温度为10-2(TC，优选为15-2(TC;
[0040] 优选地，反应时间为4~16小时。
[0041] 本发明的式2化合物的合成方法是在CN103450171A所公开方法的改进方法。例 女口，在步骤（1)中优选结晶纯化而非柱层析的操作来纯化中间产物粗品，通过弃用柱层析 送种溶剂用量大、易造成环境污染并提高成本的操作步骤，从而简化了纯化操作，避免大量 溶剂的使用。此外，本发明的方法还相对于CN103450171A所公开方法调整了各反应步骤的 反应物、溶剂及其用量等，例如在步骤（2)中减少了二氧化儘的使用量，从而降低了成本， 而使用己酸己醋作为溶剂，还避免使用四氨巧喃，从而规避了可能产生的安全风险；在步骤 (3)中改用甲醇作为溶剂，降低了反应中生成的副产物，增加了反应收率，减少了反应中使 用的溶剂量。整体而言，上述改进降低了成本，实现了式2化合物在工业上低成本、高效率 和安全性的大规模生产。
【具体实施方式】
[0042]W下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，送些实施例仅 用于说明本发明，其不W任何方式限制本发明的范围。
[0043] 下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药 材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
[0044] 其中，式1-3所示的3-氣-Ν'-居基-4-居甲基苯甲脉可W商购获得，也可W按照 CN103450171A的实施例2合成。
[0045] 实施例中本发明的化合物合成按照包括下述步骤的方法进行：
[0046] (1)
[0047]
[0052] 进比包UCN103450171A的式2化合物合成方法
[005引（1)室温下，将 4-异了基苯甲酸（1-4,0. 819g，4. 60mm0U、l-(3-二甲 氨基丙基）-3-己基碳二亚胺盐酸盐巧DCI，0. 882g，4.eOmmol)和1-居基苯并Η 哇化621g，4. 60mm0U的Ν，Ν-二甲基甲醜胺（lOmL)溶液揽拌30分钟后加入 狂)-3-氣-Ν' -居基-4-居甲基苯甲脉（1-3, 0. 846g，4.eOmmol)，所得混合体系在14(TC