一种舒更葡糖钠的纯化方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明属于药物合成技术领域，具体的，本发明涉及一种舒更葡糖钠的纯化方法。
【背景技术】
[0002] 舒更葡糖钠（sugammadexsodium)于2008年7月5号欧盟批准上市，用于逆转手 术中留体非去极化肌松药如维库溴铵和罗库溴铵等。舒更葡糖钠是一改良的Y环糊精，成 水溶性，是新型的留类非去极化肌松药拮抗药，能与留体类肌松药如罗库溴铵、维库溴铵， 以1:1形成无活性的包合物，阻碍其在神经肌接头处的功能，影响留体类肌松药再分布，加 速甾体类肌松药与烟碱样乙酰胆碱受体分解，拮抗不同深度的神经肌肉阻滞。舒更葡糖钠 结构式如下：
[0003]
[0004] 目前国内外关于舒更葡糖钠的制备纯化报道较少，需要经过透析或柱层析进行纯 化，工业化生产受到限制。其中US6670340报道了舒更葡糖钠需要进行透析纯化，透析会时 用到大量水，产生大量的废液，不利于环保，透析后得到终产物在水里，由于终产物在水中 溶解度较大，不利于提纯。
[0005]
[0006]EP2609120报道了另一种纯化方法，仍需要过柱子进行纯化，通过过硅胶柱和葡聚 糖凝胶G25进行纯化，工业化时生产量受限，且产物纯度低。
[0007]
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是提供一种舒更葡糖钠的纯化方法。
[0009] 本发明的目的通过以下技术方案实现：
[0010] -种舒更葡糖钠的纯化方法，包括舒更葡糖铵盐在酸性条件水解，与氢氧化钠成 盐得舒更葡糖钠。
[0011] 上述舒更葡糖钠的纯化方法中，所述的舒更葡糖铵盐为舒更葡糖酸与有机胺或氨 类物质形成的铵盐，其制备方法包括舒更葡糖酸在有机胺或氨类物质提供的碱性条件下， 重结晶得舒更葡糖铵盐。
[0012] 上述的舒更葡糖铵盐的制备方法中，所述的有机胺选自脂肪胺、醇胺、芳香胺；所 述的脂肪胺优选二乙胺、三乙胺、二甲胺、二丙胺、乙二胺或三甲胺；醇胺优选二乙醇胺；芳 香胺优选二苯胺。所述的氨类物质选自氨水或氨气。
[0013] 所述的有机胺或氨水与舒更葡糖酸的摩尔比是1-1. 5 :1。
[0014]上述舒更葡糖铵盐的制备方法中，所述的舒更葡糖酸的制备方法，包括舒更葡糖 钠粗品在酸性条件下水解成舒更葡糖酸。
[0015] 本发明方法中提供酸性条件所使用的酸为盐酸、硫酸，磷酸或硝酸中的一种或几 种。酸的浓度为5 -40% ;所述的酸性条件下水解的pH值为2 -5,所述的水解的pH值优选 为 3 - 4。
[0016] 本发明的纯化方法最优选将舒更葡糖钠粗品在酸性条件下水解成舒更葡糖酸，舒 更葡糖酸在与有机胺或氨类物质的碱性条件下，重结晶得舒更葡糖铵盐，舒更葡糖铵盐在 酸性条件水解后与氢氧化钠成盐得舒更葡糖钠。
[0017] 有益效果：与现有技术相比，本发明提供的方法能显著提高舒更葡糖钠成品中的 纯度，在纯化过程中不用透析和柱层析，仅通过简单的水解、重结晶等步骤即可显著提高舒 更葡糖钠产率以及纯度，更适合工业化生产，提高生产效率。
【附图说明】
[0018] 图1为舒更葡糖钠粗品纯度色谱图，图中12. 616min为七取代物，17. 273为八取 代物，总杂质约10%。
[0019] 图2为纯化后的舒更葡糖纯度色谱图，图中12. 573min为七取代物，17. 164为八取 代物，其余各杂质总含量为1.0%。
【具体实施方式】
[0020] 下文对本发明方法的优选实施方案进行更详细的描述。本领域技术人员应当理 解，这些优选实施方案仅仅是为了示例本发明而不是构成对其的限制。
[0021] 舒更葡糖钠粗品参照专利US6670340公开的方法生产。
[0022] 采用HPLC法测定本品含量，A泵为0. 1 %甲酸，B泵为甲醇，梯度洗脱；色谱柱为 AgilentProshell120EC-C18 柱（50mm*3. 0mm，2. 7μm);柱温为 4CTC;流速 0· 8ml/min; 进样5μ1，采用ELSD检测器，操作参数：漂移管温度为105°C，载气流速2. 6L/min。舒更葡 糖钠的药用活性成分为8 -取代的舒更葡糖钠与7 -取代的舒更葡糖钠。因此，下述实施例 中所述的纯度为产品中8 -取代的舒更葡糖钠与7 -取代的舒更葡糖钠的量的总和占产品 的质量百分比。
[0023] 参考实施例：舒更葡糖钠粗品的制备：
[0024]反应瓶中投入3-巯基丙酸（12. 2mL，140mmol)，加入450mL的DMF，在室温下，氮气 保护下分3批加入NaH(12. 3g，308mmol，60% )，加完后在室温下搅拌30分钟，滴加伽马环 糊精碘代物（31. 2g，14mmol，溶于450mL的无水DMF)，滴加完毕，升温至70度，反应12h。反 应完毕，冷至室温，加入l〇〇mL水，搅拌，减压蒸馏至熔剂剩余400mL，加入2000mL乙醇，过 滤，收集固体，真空干燥得淡黄色固体45g，纯度为90%。
[0025] 实施例1 :舒更葡糖钠的纯化
[0026] 取舒更葡糖钠粗品45g，用250ml水溶解，用10%稀盐酸调pH值到3,析出固体，用 水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖酸36g。
[0027] 取上一步制备的白色固体36g与0.95g氨水搅拌反应，得到澄清淡黄色溶液，加入 1000ml乙醇，析出白色固体，抽滤，真空干燥，得白色固体30g，将白色固体用乙二醇/水重 结晶得白色固体，干燥得白色固体舒更葡糖铵盐。
[0028] 将上步所得的干燥的舒更葡糖铵盐，用250ml水溶解，用10 %稀盐酸调pH值到3， 析出固体，用水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖羧酸，将固体羧酸与0. 53g的氢 氧化钠溶液反应4h，得到澄清淡黄色溶液，加入1000ml乙醇，析出白色固体，抽滤，干燥得 白色固体舒更葡糖钠19. 56g，收率达到62. 7%，纯度为99. 0%。
[0029] 实施例2 :舒更葡糖钠的纯化
[0030] 取舒更葡糖钠粗品45g，用250ml水溶解，用20%稀盐酸调pH值到3,析出固体，用 水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖酸36g
[0031] 取上一步制备的白色固体36g，通入氨气，搅拌反应，得到澄清淡黄色溶液，加入 1000ml乙醇，析出白色固体，抽滤，真空干燥，得白色固体30g，将白色固体用乙二醇/水重 结晶得白色固体，干燥得白色固体舒更葡糖铵盐。
[0032] 将上步所得的干燥的舒更葡糖铵盐，用250ml水溶解，用20 %稀盐酸调pH值到3， 析出固体，用水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖羧酸，将固体羧酸与0. 5g的氢 氧化钠溶液反应4h，得到澄清淡黄色溶液，加入1000ml乙醇，析出白色固体，抽滤，干燥得 白色固体舒更葡糖钠19. 34g，收率达到62.%，纯度为98. 3%。
[0033] 实施例3 :舒更葡糖钠的纯化
[0034]取舒更葡糖钠粗品45g，用250ml水溶解，用5%稀盐酸调pH值到5,析出固体，用 水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖酸36g
[0035] 取上一步制备的白色固体舒更葡糖酸36g与0.63氨水搅拌反应，得到澄清淡黄色 溶液，加入l〇〇〇ml乙醇，析出白色固体，抽滤，真空干燥，得白色固体30g，将白色固体用乙 二醇/水重结晶得白色固体，干燥得白色固体舒更葡糖铵盐。
[0036] 将上步所得的干燥的舒更葡糖铵盐，用250ml水溶解，用5%稀盐酸调pH值到5， 析出固体，用水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖羧酸，将固体羧酸与0.49g的氢 氧化钠溶液反应4h，得到澄清淡黄色溶液，加入1000ml乙醇，析出白色固体，抽滤，干燥得 白色固体舒更葡糖钠19. 34g，收率达到62.%，纯度为98. 3%。
[0037] 实施例4 :舒更葡糖钠的纯化
[0038] 取舒更葡糖钠粗品45g，用250ml水溶解，用40%稀硫酸调pH值到2,析出固体，用 水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖酸36g。
[0039] 取上一步制备的白色固体羧酸36g与1. 97g的二乙胺搅拌反应，得到澄清淡黄色 溶液，加入l〇〇〇ml乙醇，析出白色固体，抽滤，真空干燥，得白色固体30g，将白色固体用乙 二醇/水重结晶得白色固体，干燥得白色固体舒更葡糖铵盐。<