吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物的制作方法
【专利说明】吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物
[0001] 本发明涉及下式的化合物
[0002]
[0003] 其中
[0004] R1是卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、苯基、C(0)NHCH3、C(0)NH2、卤素取代的低 级烷基或是任选地被低级烷基取代的五元杂芳基；
[0005] Y1是N或CH;
[0006] Y2是CH;
[0007] 并且如果Y1是CH，则Y1和Y2可以与它们所连接的C原子一起形成环，所述环包 含-CH=N-N(CH3)-、-CH=N-N(H)-;
[0008] X是CH或N;
[0009] R是任选地被羟基、低级烷氧基或低级烷基取代的环烷基，或是任选地被 羟基取代的四氢吡喃，或是被羟基取代的低级烷氧基，或是被一个或两个羟基取代的低级 烷基，或是任选地被羟基、低级烷基或羟基取代的低级烷基取代的吡啶基，或是任 选地被羟基、低级烷基或羟基取代的低级烷基取代的L-苯基，并且
[0010] L是键、-CH(CH20H)-或-CH2CH(0H)-;
[0011] η是 0、1 或 2;
[0012] m是0或 1;
[0013] 或涉及其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构 体。
[0014] 本发明的化合物是毒蕈碱性Ml受体正变构调节剂（PAM)并且因此可用于治疗由 毒蕈碱性Ml受体介导的疾病，如阿尔茨海默病、认知损伤、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍。
[0015] 乙酰胆碱（ACh)是一种神经递质，其激活CNS中和外周中的烟碱性（配体门控离 子通道）和毒蕈碱性（促代谢型）受体两者。毒蕈碱性受体（mAChR)是A类G蛋白偶联受 体的成员。迄今，已克隆并测序了mAChR的五个不同的亚型（M1-M5)。毒蕈碱性Ml受体占 优势地分布于脑中，在皮质，丘脑，纹状体和海马中具有最高表达。在临床研究中，咕诺美林 (Xanomeline)(-种M1/M4优先激动剂）对神经分裂症患者中的阳性、阴性和认知症状显示 有力的功效并且提高认知评分并减少患有阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD)的患 者中的精神病样行为。Ml受体已与记忆和学习过程、多巴胺调节和NMDA受体活性产生关联 并且因此已被建议作为用于治疗AD和精神分裂症（schizophrenia)的潜在革巴标。
[0016] AD是老年生活中痴呆的最常见病因。在病理上，AD表征为淀粉样蛋白以胞外斑 块和胞内神经原纤维缠结在脑中的沉积。淀粉样蛋白斑块主要由淀粉样蛋白肽（Αβ肽） 组成，所述淀粉样蛋白肽通过一系列蛋白水解切割步骤来源于淀粉样蛋白前体蛋白 (ΑΡΡ)。已经鉴定了若干形式的ΑΡΡ，其中最多的是长度为695、751和770个氨基酸的蛋白。 其都通过差异剪接产生自单个基因。Αβ肽来源于ΑΡΡ的同一结构域但是其Ν端和C端不 同，主要的种类通过用β-淀粉样蛋白蛋白切割酶加工β-淀粉样蛋白前体蛋白（ΑΡΡ)而 具有40和42个氨基酸长度。所述加工导致Αβ在脑中积累。
[0017] Ml受体大量突触后地表达于参与认知的重要脑区域的皮质、海马和纹状体中。基 于胆碱能假说，即突触前胆碱能神经的退化终止于海马和皮质区域，Ml激活应当拯救AD中 发生的认知缺陷，因此提供对此神经退行性疾病的症状治疗。对AD皮质组织的死后研究显 示Ml受体表达未减少，因此为关键脑区域中的靶标利用度提供了证据。此外，临床前研究 已经显示Ml激活通过使APP加工向不产生淀粉样蛋白的α-分泌酶通路移动和通过减少 τ高度磷酸化而具有作为用于AD的疾病调节疗法的潜能。因此，Μ1ΡΑΜ为靶向AD的症状 和疾病调节治疗提供了途径。
[0018] 精神分裂症是严重的、使丧失能力的终生疾病，其影响1 %的人口，并且表征为阳 性症状（如幻觉、妄想和偏执狂）、阴性症状（如不合群和情感淡漠）和认知损伤（例如，工 作记忆、执行功能和注意力的缺陷）。精神分裂症是一种具有遗传风险因素和神经病理变化 的神经发育疾病。异常活动发生在精神分裂症患者脑中的前额叶-海马-丘脑网络内。精 神分裂症的阳性症状被认为是由多巴胺能系统功能障碍导致的，尤其是由皮层下的脑区域 如纹状体内的多巴胺活性增加导致的。阴性症状的发生被认为是由于腹侧被盖区和腹侧纹 状体的神经线路内的信号传导受损。锥体神经元中下降的NMDA受体功能连同关键区域如 背外侧前额皮质中非最佳的多巴胺释放可能是一些认知缺陷的原因。
[0019] Ml受体位于精神分裂症中受影响的区域中，所述区域如海马、皮质和纹状体，尤其 是介质棘突神经元（mediumspinyneuron)中。若干报道已经证明在精神分裂症患者的子 集中在前额皮质和海马（密集表达Ml的区域）中毒蕈碱性受体减少。此外，临床前研究已 经显示Ml敲除小鼠具有增强的安非他命诱导活动性和提高的纹状体多巴胺水平。电生理 研究揭示了Ml受体的激活加强NMDA介导的海马活动，调节介质棘突神经元的活动性并且 提高内侧前额皮质神经元的活动性。总的来说，Ml受体的激活应该调节在下面的神经线路 内的功能障碍的多巴胺能和谷氨酸能信号传导，从而导致精神分裂症症状的改善。
[0020] 然而，咕诺美林和其他毒蕈碱性Ml激动剂的临床作用总是与归因于其不足的Ml 毒蕈碱性受体亚型选择性的不良作用相关。观察到的典型的副作用，包括出汗、唾液分泌、 胃肠痛和心动过缓（bradycardia)已被归因于外周M2和M3mAChR的非特异性激活。虽然很 多公司进行了很多努力，但是由于毒蕈碱性受体亚型之间在其正构乙酰胆碱配体结合位点 处的高度保守性，未能找到高度选择性的Ml激动剂。为了绕过与靶向高度保守的正构ACh 位点相关的选择性和安全性问题，备选的方法在于开发作用于没有那么高度保守的变构结 合位点的M1PAM。
[0021] 近来，Merck和VanderbiltUniversity报道了来自不同化学类别的M1PAM，其合 理地显示良好水平的Ml亚型选择性。重要地，类似于咕诺美林和其他非选择性Ml激动剂 的临床前特征，这些Ml变构剂显示认知促进效果（在小鼠、东莨菪碱损伤的非人灵长类以 及转基因AD小鼠中的东莨菪碱诱导的记忆缺陷中）。已经显示，PQCA和ML169促进不产生 淀粉样蛋白的APP加工。电生理研究已经显示M1PAM加强内侧前额皮质和介质棘突神经元 中的卡巴胆碱诱导的活动。此外，与非选择性激动剂不同，治疗有效量的M1PAM没有表现出 产生副作用如唾液分泌。此外，预期其在长期用药后不具有缺点如之前针对正构受体激动 剂所报道的受体脱敏/内化。总之，通过以真正选择性的方式激活Ml受体的PAM途径是同 时递送有效且安全的治疗剂以用于治疗精神分裂症（阳性、阴性和认知症状）以及AD(症 状和疾病调节）的非常有希望的新策略。
[0022] 因此据信，本发明的化合物，作为毒蕈碱性Ml受体正变构调节剂，可用于治疗阿 尔茨海默病和其他由毒蕈碱性Ml受体介导的疾病而没有副作用。
[0023] 因此，本发明的目的是鉴定作为毒蕈碱性Ml受体正变构调节剂的化合物。已经发 现，式I的化合物在这方面是有活性的并且因此其可以用于治疗阿尔茨海默病、认知损伤、 精神分裂症、疼痛或睡眠障碍。
[0024] 本发明涉及式I的化合物并且涉及其药用盐，涉及作为药物活性物质的这些化合 物，涉及其制备方法，以及涉及在治疗或预防与毒蕈碱性Ml受体正变构调节剂相关的病症 中的用途，并且涉及含有式I的化合物的药物组合物。
[0025] 以下对本说明书中使用的通用术语的定义不论所述术语是单独出现还是组合出 现都适用。
[0026] 如本文中使用的，术语"低级烷基"表示饱和的，S卩脂族烃基，包括具有1-7个碳 原子的直链或支链碳链。"烷基"的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁 基、叔丁基等。优选的是具有1-4个碳原子的烷基。
[0027] 如其中使用的，术语"环烷基"表示包含3至6个碳环原子的饱和碳环，例如环丙 基、环丁基、环戊基或环己基。
[0028] 术语"烷氧基"表示基团-0-R'，其中R'是如以上所定义的低级烷基。
[0029] 术语"卤素"表示氯、溴、氟或碘。
[0030] 术语"卤素取代的低级烷基"表示如以上所定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤 素替代，例如cf3、CH2F、ch2cf3、ch2ch2cf3、〇^?不?3等。
[0031] 术语"被羟基取代的低级烷基"表示如以上所定义的烷基，其中至少一个氢原子 被羟基替代，例如CH20H、CH2CH20H、C (CH3) 20H、CH (CH3) CH20H、CH2CH (OH) CH3、CH2C (OH) (CH3)2、 ch(ch2ch3)ch 2oh^ ch2(ch2oh)c(ch3)3^ ch(ch2oh)ch(ch3)ch2ch3^ ch2ch(oh)ch2ch3^ ch2ch(oh) CH20H、CH (CH20H) CH (CH3) 2、CH (CH20H) CH2CH2CH3、CH (CH2_
[0032] 术语"5元杂芳基"表示具有5个环原子的芳环，其包含至少一个N、S或0原子， 例如噻唑基或吡唑基。
[0033] 术语"杂芳基"表示具有6个环原子的六元芳环，例如吡啶基，其中环N原子可以 在不同位置。
[0034] 术语"药用盐"或"药用酸加成盐"包括：与无机和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷 酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
[0035] 本发明的一个实施方案是式Ι-A的化合物
[0036]
[0037] 其中R1是任选地被低级烷基取代的吡唑基或噻唑基并且R是任选地被羟基、低级 烷氧基或低级烷基取代的（CH2)环烷基，并且η和m如上所述，例如以下化合物
[0038] 1- (2-氟-4- (1-甲基-1H-吡唑-4-基）苄基）-N- ((1S，2S) -2-羟基环己 基）-1Η-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
[0039] 1- (2-氟-4- (1-甲基-1H-吡唑-4-基）苄基）-N- ((1R，2R) -2-羟基环己 基）-1Η-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
[0040] 1-[2_氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-苄基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲 酸（(1R，2R) -2-羟基-环戊基）-酰胺
[0041] 1-[2_氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-苄基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲 酸（(1S，2S) -2-羟基-环戊基）-酰胺
[0042] 1-[2_氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-苄基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲 酸（(1S，2R) -2-羟基-环戊基）-酰胺
[0043] 1-[2_氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-苄基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲 酸（1-羟基-环戊基甲基）_酰胺
[0044] N-环己基-1-(2_氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苄基）-1Η-吡咯并[3,2_b] 吡啶-3-甲酰胺
[0045] (1- (2-氟-4- (1-甲基-1H-吡唑-4-基）苄基）-N- ((1SR，2RS) -2 羟基环己 基）-1Η-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
[0046] 1-[2_氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-苄基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲 酸（（lS，2S)-2-甲氧基-环己基）-酰胺
[0047] 1-(2-氟-4-(1-甲基-1!1-吡唑-4-基）苄基）4-((131?，231?)-2-羟基-2-甲基 环己基）-1Η-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
[0048] 1-(2-氟-4-(1-甲基_1!1-吡唑-4-基）苄基）4-((131?，21?)-2-羟基-2-甲基 环己基）-1Η-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
[0049] 1((13,23)-2-羟基环己基）-1-(3-(1-甲基-1!1-吡唑-4-基）苄基）-1!1-吡咯 并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
[0050] 1((13,23)-2-羟基环己基）-1-(4-(1-甲基-1!1-吡唑-4-基）苄基）-1!1-吡咯 并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
[0051] 1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苄基）-N-((lSR，2SR)-2-氟环己 基）-1Η