一种合成紫檀芪及其衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及化合物合成领域，具体设及一种紫檀巧及其衍生物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 紫檀巧，即3,5-二甲氧基-4'-径基二苯乙締，首次于1941年从紫檀中提取分离 得到，后来发现其广泛存在于葡萄，浆果等一系列的天然产物，包括常见的传统名族药。
[0003]W紫檀巧和白襲芦醇为代表的巧类化合物是重要的生物活性物质，运类巧中的部 分结构单元构建的二聚体，具有不同的生物活性，其中紫檀巧和白襲芦醇具有抗癌、诱导 PPAR-a、抗氧化、抗炎、抑菌、抗血小板聚集、扩展血管等其他有益健康的活性。
[0004] 目前，紫檀巧的合成多W3,5-二甲氧基节漠和对硝基苯甲醒为原料，经 Witting-Hornor反应、还原、重氮化、水解得到，产率约53~55%。然而，现有的合成方法 步骤较为复杂，且产率较低，不适于紫檀巧及其衍生物的大规模生产。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种简便的紫檀巧及其衍生物的合成 方法。
[0006] 本发明所述的方法的反应历程为：
[0007]
[0008] 包括W下步骤肉桂酸衍生物I为原料，在Cs催化条件下与化+反应生成中间体 苯乙締基铜，所述中间体在Pd催化条件下与3, 5-二甲氧基漠苯进行化ck脱簇偶联反应， 生成紫檀巧及其衍生物II。
[0009] 所述Cs催化条件可选用CS2CO3作为催化剂，化+可选用化C1，Pd催化条件可选用 Pd(acac)2作为催化剂。所述反应的溶剂优选为N-甲基-2-化咯烧酬。
[0010] 为了提高反应效率，所述反应底物中加入适量1，10-菲喫嘟和Ξ苯基麟。
[0011] 本发明所述肉桂酸衍生物W及相应产物紫檀巧及其衍生物中，所述Ri、R2、R3、R4各 自独立地选自H、0H、0邸3、C1、N02或CF3。
[0012] 优选地，所述Ri、R3各自独立地选自H、0H或0邸3;所述R2选自H、0H、0CH3、C1、N02 或CF3;所述R4选自Η或OH。
[0013] 本发明所述方法利用化和Pd的双金属催化体系，在反应过程中，发生钮取代铜的 金属交换。在实际反应过程中，钮取代铜可能有W下两种方式：其一，钮化合物与苯乙締基 片段的α-C成键为过渡态，然后过渡态发生β-Η消除，生成endo构型巧的衍生物；其二， 钮化合物与苯乙締基片段的β-C成键为过渡态，然后过渡态发生α-Η消除，生成exo构型 苯基甲叉基衍生物。所述反应原理具体如图1所示。
[0014] 在实际操作中，仅需将各原料按照比例混合后加热回流反应，即可得反应物。
[0015] 本发明所述方法需要在120~150°C的恒溫条件下进行。为了实现所述条件，可W 采用油浴加热或微波加热方式。
[0016] 所述反应应在无水条件下进行。各底物在使用前优选采用3AD分子筛进行处理， W确保反应环境无水。
[0017] 为了实现反应产物的分离与纯化，所述方法还包括W下步骤：对所得反应产物进 行萃取，干燥，浓缩后，采用快速柱层析法纯化，即得。
[0018] 所述萃取具体为：使用体积比1:1. 5~2. 5的水-二氯乙烧进行萃取，取有机层。 为了提高产物收率，所述萃取优选W下步骤进行：使用体积比1 :1. 5~2. 5的水-二氯乙烧 进行萃取，分离有机层和水层；所得水层中再次加入二氯甲烧萃取，分离，将两次萃取所得 的有机层合并，即可。
[0019] 所述干燥优选采用固体Μ拆〇4进行干燥。
[0020] 在本发明所述反应条件下，由于底物对反应条件的适应性有所差异，可能会同时 得到不同比例的endo和exo两种构型的产物。对于本发明而言，目标产物紫檀巧及其衍生 物为endo构型，exo构型为非目标产物，为了将两者进行分离，本发明利用endo构型和exo 构型的极性差异，通过快速柱层析法将二者分离。
[0021] 所述快速柱层析法的固定相为230~400目硅胶，流动相为10~20 %的乙酸正 己烧溶液。当同时获得exo和endo构型产物时，在上述分离条件下会先后得到两条明显条 带，先收集的第一条带为exo构型，后收集的第二条带为endo构型，从而实现对两种构型产 物的分离和纯化。
[0022] 本发明提供的方法步骤简单，产率高，适于紫檀巧及其衍生物的大规模合成。
【附图说明】
[0023] 图1为本发明所述双金属催化的化ck脱簇偶联反应原理示意图。
【具体实施方式】
[0024]W下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[00幼实施例
[0026] 在反应瓶中加入3, 5-二甲氧基漠苯7. 61mmol，3, 5-二甲氧基肉桂酸7.eimmol， CS2CO39. 14mmo1.1, 10-菲喫嘟 0. 457mmol，Ξ苯基麟 0. 457mmol，CuCl1. 142mmol， Pd(acac)2〇. 228mmol，再加入反应溶剂N-甲基-1，2-化咯烧酬7. 6ml，在140°C左右的硅油 油浴条件下回流反应化，得反应物；
[0027] 将所得反应物降至室溫，使用体积比1 :2的水-二氯乙烧进行萃取，分离，有机层 备用，所得水层中再次加入二氯甲烧萃取，分离，将两次萃取所得有机层合并，无水Μ拆〇4干 燥，浓缩，采用快速柱层析法（固定相为230~400目硅胶，流动相为10~20 %的乙酸正己 烧溶液）进行纯化，收集第一条带，即exo构型产物，收集第二条带，即得endo构型目标产 物3, 5-二甲氧基-4' -径基二苯乙締3.Slmmol，蒸出溶剂，即可。
[0028] 在上述反应条件的基础上，仅替换相应的肉桂酸衍生物原料，合成紫檀巧衍生物。 反应所得各产物的结构W及收率如表1所示。
[0029] 表1 :合成产物结构及产率
[0030]
[0031]
[0032]
[0033] 在合成过程中，用硅胶板TLC方法监控反应是否进行完全，在254nm紫外灯下观察 产物斑点，或者将薄层板浸入染色液（2mL茵香醒+10mL醋酸巧mL硫酸+340mL甲醇）后用 加热枪加热显色观察产物斑点。
[0034] 所得化合物的核磁氨谱和碳谱都使用CDCI3为溶剂在核磁仪进行表征，W四甲基 硅烷为内标记录化学位移（δ)和禪合常数，单位分别为卵m和化，并采用相关谱进行了确 认。红外光谱的表征使用AgilentCary630FT-IR。
[0035] 表1所述各化合物的波谱数据如下所示：
[0036] 化合物1-endo(白色固体）：
[0037] IR(cm1):：3406,2982,2948,1585,1511，1454,1200,1141，1056,960,825;
[0038] 古NMR(400MHz，CDC!3):δ7. 43(d,J=8.6Hz, 2H) ,7. 06(d,J=16. 2Hz, 1H); 6. 93(d，J= 16. 2Hz，lH)，6. 87(d，J=8. 5Hz，2H)，6. 71(d，J= 2. 3Hz，2H)，6. 45(t，J= 2. 2Hz, IH)，5. 83 (bs, IH)，3. 87 (s, 6H);
[0039] 口C醒RdOlMHz，CDCI3): δ 160. 74,155. 34,139. 65,129. 91，128. 69, 127. 97， 126. 39,115. 60,104. 40,99. 57,55. 33 ;
[0040] GC-MS or) :256. 1。
[0041] 化合物1-exo(粘稠液体）：
[0042] IR(cm1):3373, 2999,2937,1583,1509,1451，1421，1:340,1201，1148,1044,8：M;
[0043] iH醒R(400MHz，CDCI3):δ 7. 27(d, J = 7. 9Hz, 2H)，6. 83(d, J = 8. 7Hz, 2H)， 6. 51 (d, J = 2.甜z, 2H)，6. 51 (t, J = 2. 3Hz, IH)，5. 41 (d, J = 13. 2Hz, 2H)，3. 82 (s, 6H);
[0044]口C醒RdOlMHz，CDCI3): δ 160. 25,155. 39,149. 22,143. 99, 133. 52, 129. 47， 114. 95,112. 97,106. 69,99. 79,55. ：M ;
[0045] GC-MS or) :256. 1。
[0046] 化合物2-endo(白色固体）：
[0047] IR(cm1):2989,2931，2832,1585,1509,1457,1422,1247,1207,1148,1028,819;
[0048]古NMR(400MHz，CDCI3) : 5 7. 46(d，J =8. 8Hz，2H)，7. 06(d, J = 16. 2Hz，2H)， 6. 91 (d, J = 9. OHz, 2H)，6. 67 (d, J = 2. 3Hz, 2H)，6. 40 (t, J = 2. 3Hz, IH)，3. 84 (s, 9H);
[0049]口C醒RdOlMHz，CDCI3) : δ 160. 96,159. 39,139. 69,129. 92, 128. 73, 127. 79， 126. 57,114. 14,104. 33,99. 62,55. 35,55. 32；
[0050] GC-MS or) :270. 1。
[0051]化合物2-exo(粘稠液体）
[0052] IR(cm'):2934,2835,1588,1508,1454,1421,1246,1202,1149,1030,832,811；
[0053] iH醒R(400MHz，CDCI3) : δ 7. 32(d, J =8. 7Hz, 2H)，6. 89(d, J =8. 7Hz, 2H)， 6. 53(d，J = 2.3Hz，2H)，6.47(t，J = 2. 3Hz，lH)，5. 40(dd，J = 14. 0，1.4Hz，2H)， 3. 85(s，3H)，3. 80(s，6H);
[0054] 口C醒RdOlMHz，CDC!3) : δ 160. 48,159. 34,149. 44,144. 01，133. 65, 129. 36， 113. 50,113. 00,106. 63,99. 80, 55. 37, 55. 29 ;
[00巧]GC-MS or) :270. 1。
[0056]化合物3-endo(白色固体）：
[0057] IR(cm ') :2994,2933,2834,1588,1453,1428,1204,1150,1058,818；
[0058]古醒R(400MHz，CDCI3) : δ 7. 29(t, J = 7. 9Hz, 1田，7. 13(d, J = 7. 7Hz, 1田， 7. 06(d，J = 2. 7Hz，3H)，6.87~6.83(m，lH)，6. 70(d，J = 2. 3Hz，2H)，6.43(t，J = 2. 3Hz, IH)，3. 87 (s, 3H)，3. 85 (s,6H);
[0059]口C醒RdOlMHz，CDCI3) : δ 160. 99,159. 90,139. 25,138. 59, 129. 64, 129. 10， 128. 99,119. 31，113. 45, 111. 79,104. 62,100. 07,55. 37,55. 25 ;
[0060] GC-MS or) :270. 1。
[00川化合物3-exo(白色固体）：
[0062] IR(cmi) :2998,2936,28：M，1585，1451，1420，1202，1150，1042,8：M ;
[0063]咱NMR (400MHz，CDCI3) : δ 7. 27~7. 23 (m, IH)，6. 97~6.86(m, 3H)，6. 51 (d, J = 2. 3Hz, 2H)，6. 46 (t, J = 2. 3H