他喹莫德的晶型及其制备方法、其药物组合物和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，涉及他哇莫德的晶型W及其制备 方法、药物组合物和用途。
【背景技术】
[0002] 实体肿瘤，原发性的或转移肿瘤由几种细胞组成，其中的肿瘤细胞是起中必作用 的细胞，并具有驱动力，当微肿瘤达到一定的大小时，依靠一般的扩散作用不能满足营养需 要，新的血管插入肿瘤，形成微环境，为肿瘤的进一步增殖和生长提供最佳的营养。送种肿 瘤所引起的血管生成，包括来自附近细小血管的正常内皮细胞的增生、迁移和分化是实体 肿瘤生长的先决条件，相应地，抑制血管生成会有效抑制实体肿瘤的生长。
[0003] 实体肿瘤穿透组织边缘而蔓延，生成子细胞群落或迁移瘤。单个肿瘤细胞和小的 细胞集合体通过血液或淋己系统扩散到远的部位，在送一过程中，肿瘤细胞是脆弱的，能够 被天然杀伤（NK)细胞所消灭，该细胞是细胞毒性淋己细胞的一种异型。增强NK细胞活性 或增加其数目会减少或抑制实体肿瘤疾病的迁移过程。
[0004] 他哇莫德（英文名称为Tasquinimod，又名ABR-215050)，是活跃生物技术有限公 司（ActiveBiotech)针对肿瘤微环境研制的一种新型小分子抑制剂，具有抑制肿瘤血管 生成和抗肿瘤作用，前期临床研究发现对前列腺癌具有较好的疗效和安全性，目前进入临 床III期实验。他哇莫德可用于抑制多种恶性肿瘤尤其是血管生成型实体肿瘤的发展，还 可用于治疗自身免疫疾病和病理炎性疾病。
[0005] 他哇莫德属于N-烷基-N-苯基-哇晰-3-駿醜胺类衍生物，化学名称为4-居 基-5-甲氧基-N，1-二甲基-2-氧代-N-[ (4-Η氣甲基）苯基]-1，2-二氨哇晰-3-甲醜 胺，其化学结构式如下所示：
[0006]
[0007] 专利文献W02000/003991A1公开了他哇莫德及其制备方法，据称其中实施例8得 到了他哇莫德的结晶沉淀，并公开了其iHNMR和"CNMR数据。本发明人重复该专利文献方 法得到了文献所述的"结晶沉淀"，经偏振光显微镜（PLM)检测确认该"结晶沉淀"为外观类 似晶态物质的玻璃态固体，经X-射线粉末衍射狂RPD)表征确认该"结晶沉淀"无衍射峰， 为无定型物。
[0008] 专利文献W02012/004338A1报道了N-烷基-N-苯基-哇晰-3-駿醜胺的一些衍 生物及其制备方法，其中包括他哇莫德。本发明人研究发现，按照W02012/004338A1制备得 到的他哇莫德也为无定型物，具有纯度低、热稳定性差和易吸湿的缺点。
[0009] 鉴于现有技术尚存不足，本领域仍需要开发具有更多改进性能的结晶态的他哇莫 德，W满足药物制剂对于活性物质的形态、纯度等物化性质的严格要求。
【发明内容】
[0010] 本发明目的是提供他哇莫德的新晶型，W解决现有技术存在的问题。所述新晶型 为稳定的结晶态固体，应具有一种或多种改进的特性，特别在结晶度、纯度、吸湿性、制剂可 加工性、稳定性等方面。此外，本发明还涉及所述新晶型的制备方法、包含所述新晶型的药 物组合物及其用途。
[0011] 根据本发明目的，本发明提供结构式如下所示的他哇莫德晶型1(为了方便，本发 明中称其为"晶型I"):
[0012]
[0013] 使用化-Κα福射，所述晶型IW2Θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有W下特征 峰；8. 2 + 0. 2。U1.3 + 0. 2。、16. 2 + 0. 2。、18.6+ 0. 2。、23. 0 + 0. 2。和 23. 7 + 0. 2。。
[0014] 在本发明优选的一个实施方案中，所述晶型IW2Θ角度表示的X-射线粉末衍射 图具有W下特征峰；8. 2 + 0. 2。、10. 1 + 0. 2。、11.3±0. 2。、11.7±0. 2。、14. 3 + 0. 2。、 16. 2 + 0. 2°、16. 5 + 0. 2°、16. 9 + 0. 2°、17.8+ 0. 2°、18.6+ 0. 2°、23. 0 + 0. 2° 和 23. 7 + 0. 2°。
[0015] 在本发明进一步优选的一个实施方案中，所述晶型IW2Θ角度表示的X-射线粉 末衍射图具有W下特征峰及其相对强度：
[0016]
[0017] 非限制性地，所述晶型I的一个典型实例具有如图5所示的XRPD图谱。
[0018] 所述晶型I具有至少一种如下的特性：
[0019] 所述晶型I的PLM图谱显示为颗粒状晶体；
[0020] 所述晶型I的TGA图谱显示：在10(TC之前失重约0. 05%，说明晶型I为无水物； 分解温度约为166. 5°C;
[002。 所述晶型I的DSC图谱显示：在19(TC~22(TC之间有一个吸热峰；
[0022] 所述晶型I的等温吸附曲线显示庙20%~80%相对湿度范围内的重量变化约为 0. 06%,说明晶型I不易吸湿。
[0023] 与现有技术的他哇莫德无定型物相比，本发明的晶型I具有W下有益性质：
[0024] 1)由XRPD图谱和PLM图谱可知，晶型I为结晶态固体，结晶度高；
[00巧]2)由DSC图谱和TGA图谱可知，他哇莫德无定型物在10(TC左右会发生转晶；而晶 型I的分解温度高，热稳定性好；
[0026] 3)由等温吸附曲线可知，晶型I具有比无定型物更低的吸湿性；
[0027] 4)W现有技术的他哇莫德无定型物为原料（其HPLC纯度约96. 0% )巧[J备得到的 晶型I具有更高的纯度，其HPLC纯度至少为99. 0%;
[002引 5)通过在水中的竞争性实验，说明本发明的他哇莫德晶型I比已知的他哇莫德无 定型物具有更好的稳定性。
[0029] 上述有益性质表明；与现有技术的他哇莫德无定型物相比，晶型I具有多种优势 性能，更适合作为药物制剂的活性成分。无定型物不稳定，易受外来因素影响发生晶型转 化，进而影响制剂的质量和稳定性，而晶型I为结晶态固体，晶型稳定性明显优于无定型 物。结晶态固体具有更好的流动性和更优良的后续加工（如药物制造过程中的过滤、干燥、 称量、过筛等操作）特性，有利于提高制剂均一性。晶型I在水中更稳定，更适合湿法制粒。 晶型I具有更高的纯度，可减少杂质可能产生的不期望的毒性效应。晶型I具有更好的热 稳定性和更低的吸湿性，能够更好地对抗药物制造和/或存储等过程中由环境温度、湿度 等因素引起的活性成分含量不均匀、杂质增加、制剂可加工性降低等问题，降低由此带来的 疗效下降风险和安全风险，并方便后期的储存和运输。
[0030] 所述他哇莫德晶型I的制备方法，采用下述制备方法（1)~（4)中的任意一种：
[0031] (1)将他哇莫德于溶剂中形成悬浮液，其中所述溶剂选自水、正丙醇、正了醇、 1，4-二氧六环、四氨巧喃、C3~Ce丽或C3~Ce醋，揽拌析晶，得到所述他哇莫德晶型I。
[0032] 优选地，所述溶剂选自水、正丙醇、正了醇、1,4-二氧六环、四氨巧喃、丙丽、了丽或 己酸己醋。
[0033] 优选地，所述制备方法（1)的操作温度为-1(TC~6(TC;更优选为1(TC~5(TC。
[0034] 优选地，所述析晶的时间为1~3天。
[0035] 优选地，所述他哇莫德与溶剂的重量体积比为lOmg: 1血~50mg: 1血；更优选为 25mg:ImL~ 50mg:ImL。
[0036] (2)6(TC~7(TC下将他哇莫德于溶剂中形成溶液，将溶液降温至-1(TC~1(TC，析 出晶体，得到所述他哇莫德晶型I，其中所述溶剂选自正丙醇、正了醇、C3~Cs丽或C3~Cs 醋。
[0037] 优选地，所述溶剂选自正丙醇、正了醇、丙丽、了丽或己酸己醋。
[0038] 优选地，所述降温的速率为2°C/小时~3(TC/小时；更优选为1(TC/小时~ 20°C/小时。
[0039] 优选地，所述60°C~70°C的他哇莫德溶液的浓度为25mg/mL~lOOmg/mL;更优选 为 25mg/mL~50mg/mL。
[0040] (3)将他哇莫德于溶剂中形成溶液，加入抗溶剂，揽拌析晶，得到所述他哇莫德晶 型I，其中所述溶剂选自甲醇、氯仿、己腊、C3~Cs丽或C3~Cs醋，所述抗溶剂选自水或Q~ Cs直链焼姪。
[0041] 优选地，所述溶剂选自甲醇、氯仿、己腊、丙丽、了丽、己酸己醋或己酸异丙醋。
[0042] 优选地，所述抗溶剂选自水或正庚焼。
[0043] 优选地，所述抗溶剂与溶剂的体积比为3:1~10:1;更优选为5:1~10:1。
[0044] 优选地，所述他哇莫德溶液的浓度为7. 5mg/mL~75mg/mL;更优选为30mg/mL~ 75mg/mL。
[0045] 优选地，所述制备方法（3)的操作温度为室温。
[004引优选地，所述析晶的时间为0. 5小时~3小时。
[0047] (4)将他哇莫德的溶液挥发至干，其中所述溶液的溶剂选自正丙醇、1，4-二氧六 环、C3~Cs丽或C3~Cs醋，得到所述他哇莫德晶型I。
[0048] 优选地，所述溶剂选自正丙醇、1，4-二氧六环、丙丽或己酸己醋。
[0049] 优选地，所述制备方法（4)的操作温度为1(TC~6(TC;更优选为室温。
[0050] 上述他哇莫德晶型I的制备方法（1)~（4)中，所述C3~Cs丽可W是丙丽、了丽、 2-戊丽或3-戊丽，所述C3~Cs醋可W是甲酸己醋、己酸甲醋、己酸己醋、甲酸丙醋、丙酸甲 醋、甲酸异丙醋、异丙酸甲醋、己酸丙醋、己酸异丙醋、丙酸己醋或异丙酸己醋，所述Ce~Cs 直链焼姪可W是正己焼、正庚焼、正辛焼。
[0051] 上述他哇莫德晶型I的制备方法（1)~（4)中，起始原料他哇莫德是已知的，例如 参照专利文献W02000/003991A1实施例8制备的他哇莫德（类似晶态的玻璃态固体，为无 定型物）或参照专利文献W02012/004338A1实施例4制备的他哇莫德。
[0052] 根据本发明目的，本发明还提供结构式如下所示的他哇莫德己醇溶剂化物（为了 方便，本发明中称其为"己醇溶剂化物"）：
[0053]
[0054] 使用化-Kα福射，所述己醇溶剂化物W2Θ角度表示的X-射线粉末衍射图具 有^下特征峰；6.9±0.2。、10.6±0.2。、12.1±0.2。、17.1±0.2。、17.7±0.2。和 21.2 + 0. 2°。
[0055] 在本发明优选的一个实施方案中，所述己醇溶剂化物W2Θ角度表示的X-射 线粉末衍射图具有W下特征峰：6.9 + 0.2°、9. 9 + 0. 2。、10.6+ 0. 2°、12. 1 + 0. 2。、 12.8+ 0. 2 °、16. 3 + 0. 2 °、17. 1 + 0. 2 °、17. 7 + 0. 2 °、19. 4 + 0. 2 °、21.2±0. 2 °、 22.6+ 0. 2。和 24. 4 + 0. 2。。
[0056] 在本发明进一步优选的一个实施方案中，所述己醇溶剂化物W2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射图具有W下特征峰及其相对强度：
[0057]
[005引非限制性地，所述己醇溶剂化物的一个典型实例具有如图10所示的邸PD图谱。
[0059] 所述己醇溶剂化物具有至少一种如下的特性：
[0060] 所述己醇溶剂化物的PLM图谱显示为颗粒状晶体；
[0061] 所述己醇溶剂化物的DSC图谱显示：在100~12(TC和180~21(TC各有一个吸热 峰；
[006引所述己醇溶剂化物的TGA图谱显示：在15(TC之前，有一台阶失重约为9.0%，约合 一摩尔己醇溶剂化物含有一摩尔己醇，因此推测所述己醇溶剂化物是他哇莫德和己醇W约 1:1摩尔比形成的化合物；
[0063] 所述己醇溶剂化物的等温吸附曲线显示在20%~80%相对湿度范围内的重量变 化约为0. 98%，说明己醇溶剂化物不易吸湿。
[0064] 与现有技术的他哇莫德无定型物相比，本发明的己醇溶剂化物具有W下有益性 质：
[006引1)由XRPD图谱和PLM图谱可知，己醇溶剂化物为结晶态固体，结晶度高；
[0066] 2)由DSC图谱和TGA图谱可知，他哇莫德无定型物在10(TC左右会发生转晶；而己 醇溶剂化物的分解温度高，热稳